Glioblastoma Multiforme bij 70-plussers: “To treat or not to treat with radiotherapy?”

4 DISCUSSIE

Onze doelstelling was om de overlevingspercentages voor de oudere patiënten met GBM te beoordelen, voorspellers van overleving te analyseren, en richtlijnen te geven over hoe deze patiënten moeten worden behandeld. De leeftijdsgrens voor “oudere” patiënten blijft controversieel gezien de heterogene prestatie status binnen dit patiënten cohort. Wij definieerden oudere patiënten als patiënten van ≥70 jaar. Deze leeftijd werd gekozen omdat we te maken hebben met een vergrijzende bevolking bij wie de incidentie van GBM waarschijnlijk zal toenemen. Bovendien sloot de landmarkstudie6 van Stupp et al. patiënten ouder dan 70 jaar uit en bestaat er dus geen “standaardbenadering” voor deze bevolkingsgroep.

Onze totale MS van 6 maanden is consistent met eerdere studies.3, 7 Wanneer geanalyseerd in termen van behandelingsintentie, vonden wij dat patiënten van 70-75 jaar die radicaal werden behandeld met standaard RT en gelijktijdig TMZ een gunstige uitkomst hadden met een MS van 10,6 maanden. Radicale patiënten die TMZ kregen en debulking ondergingen, hadden een MS-tijd van 12,5 maanden. Deze cijfers zijn goed vergelijkbaar met de resultaten van het Stupp protocol.6

Onze resultaten zijn in overeenstemming met eerder gerapporteerde trials bij patiënten ≥70 jaar. In een Italiaanse prospectieve studie werd bij 32 patiënten, ≥70 jaar, die een operatie ondergingen gevolgd door adjuvante RT (60 Gy/30#) met concomitante en adjuvante TMZ een MS van 10,6 maanden gevonden en de mediane progressievrije overleving was 7 maanden.8 Chang-Halpenny et al9 voerden een retrospectief onderzoek uit bij 129 oudere patiënten met een mediane leeftijd van 70 jaar. Patiënten die werden behandeld met standaard RT en gelijktijdig TMZ hadden een mediane tijd tot overlijden van 13 maanden vergeleken met 5,4 maanden bij de patiënten die werden behandeld met verkorte RT en TMZ. In de review van Chang-Halpenny et al. kregen de “oudere” oudere patiënt (mediane leeftijd 75 jaar) en de patiënt met minder bruto totale resecties en lagere karnofsky performance score (KPS) meestal verkorte RT,9 vergelijkbare kenmerken als de patiënten die palliatieve RT kregen in ons cohort.

Meer recentelijk zijn hypofractioneerde RT-regimes met gelijktijdige TMZ voorgesteld als behandelingsopties voor oudere GBM-patiënten met enkele veelbelovende resultaten.10 Onze totale MS van 10,6 maanden in ons radicale cohort dat gelijktijdige TMZ kreeg, is echter hoger dan de MS van 9,3 maanden die werd gezien in de studie van Perry et al.10 De mediane leeftijd van de patiënten in de studie van Perry et al was met 73 jaar vergelijkbaar met die van ons. Zij meldden een MS van 9,3 maanden in de hypofractioneerde RT (40,05 Gy in 15 fracties) en TMZ groep vergeleken met 7,6 maanden in de RT alleen groep. Van belang is dat het percentage chirurgische resecties, 68,3% in de studie van Perry et al en de 67% in onze radicale groep vergelijkbaar waren, en de KPS in beide varieerde van 0 tot 2.

Onze patiënten die werden behandeld met “palliatieve” RT-regimes deden het niet goed, ongeacht de leeftijd (MS van 4,9 maanden). Roa et al vergeleken de overleving bij oudere patiënten die verkorte RT (40 Gy/15#) kregen versus standaard RT (60 Gy/30#) en vonden een vergelijkbare MS van 5,6 maanden versus 5,1 maanden.7 In tegenstelling tot Roa et al, vonden wij een statistisch significant verschil in overleving tussen degenen die werden behandeld met standaard RT vergeleken met palliatieve RT-regimes (P < 0,0005). Hoewel in onze studie een slechte algemene MS werd gevonden voor patiënten die werden behandeld met palliatieve RT, moet worden erkend dat er een rol kan zijn weggelegd voor kortdurende RT bij geschikte patiënten10, 11 met name bij patiënten bij wie het onwaarschijnlijk is dat zij een standaard RT-regime kunnen verdragen en de ziekenhuis/outpatiënt betrokkenheid die met dit schema gepaard gaat. Malmstrom et al voerden een studie uit die zich richtte op TMZ alleen, versus standaard RT versus hypofractionering (34 Gy/10#) RT. Voor de leeftijd ouder dan 70 jaar was de overleving beter met TMZ en met gehypofractioneerde RT dan met standaard RT. HR voor hypofractioneerde versus standaard RT was 0,59 (95% CI 0,37-0,93), P = 0,02.11 Van belang is dat alleen patiënten met PS 0-2 in deze studie werden geïncludeerd (behalve een score van 3 vanwege neurologische uitval), terwijl ons palliatieve cohort 11% van de patiënten met PS = 3 telde. Neurologische toxiciteit en steroïdengebruik bleken minder te zijn bij hypofractioneerde RT in vergelijking met standaard RT,12 iets wat in onze studie niet werd geëvalueerd.

De rol van TMZ als monotherapie is een andere overweging voor oudere patiënten, die in onze huidige studie niet is onderzocht. TMZ gegeven aan tumor MGMT promoter methylatie is geassocieerd met langere overleving dan die zonder MGMT promoter methylatie.11 Van de nota, Malmstrom et al vond geen verschil in overleving tussen die gemethyleerd of niet-gemethyleerd behandeld met RT. Wij vonden ook geen verschil in uitkomst op basis van MGMT-status. Bij 36% van onze patiënten was de MGMT-status echter niet beschikbaar en slechts 29% was gemethyleerd.

Biopsie alleen, ECOG PS 3 vs 0, en toenemende leeftijd bleken allemaal onafhankelijke voorspellers van slechte uitkomst in ons cohort van patiënten. Wij vonden de sterkste voorspeller van een slechtere uitkomst ECOG PS = 3. De geschatte hazard of het risico op overlijden neemt in deze groep 6,4 keer toe in vergelijking met de ECOG PS = 0 groep. Onze radicale groep, die de betere algemene MS had, bleek alleen patiënten te hebben met PS 0-2, met 76% van de patiënten met een PS ≤ 1. Eerdere studies die de rol van RT bij oudere GBM-patiënten onderzochten, met veelbelovende bevindingen, werden uitgevoerd bij patiënten met een goede PS. Keime-Guibert et al vergeleken RT (50 Gy/1,8 Gy per fractie) en beste ondersteunende zorg (BSC) versus BSC alleen, vonden een significant verbeterde MS van 7 maanden vergeleken met 4 maanden in de BSC alleen groep. Alle patiënten hadden een KPS van 70 of meer.13 Deze studies tonen aan dat de patiënten die baat hebben bij RT diegenen zijn met een goede performance status. Vergelijkbare resultaten als de onze werden gevonden door Harris et al14 die oudere patiënten (leeftijd ≥ 75 jaar) evalueerden om de overlevingsresultaten na intensiteit gemoduleerde radiotherapie te bepalen. Bij univariate analyse omvatten de onafhankelijke voorspellers van overleving jongere leeftijd (P = 0,02), betere prestatiestatus (P = 0,014), en grotere resectie-omvang (P = 0,002), bovendien vonden zij TMZ-gebruik (P<0,001) als voorspeller van overleving. In een recursieve partitioneringsanalyseschatting identificeerden Scott et al15 vier prognostische subgroepen op basis van de mate van chirurgie, leeftijd (><75) en KPS score (><70) in drie cohorten GBM-patiënten > 70 jaar en vonden een afnemende MS bij patiënten met een verminderde prestatiestatus en bij patiënten die een beperkte chirurgische interventie ondergingen. Een slechte KPS wordt consistent gevonden als een slechte prognostische factor voor de overleving van oudere GBM-patiënten14, 16-18 en blijft naast leeftijd een belangrijke factor bij het bepalen van beslissingen over behandeling.

Onze analyse toonde aan dat toenemende leeftijd geassocieerd was met slechte overleving. De MS voor patiënten ≥76 jaar was 4,8 maanden. Het geschatte risico of risico op overlijden nam 1,06 keer toe voor elke toename van 1 jaar leeftijd. Na correctie voor de effecten van andere covariaten, zou er een geschatte 10,6-voudige toename zijn van de HR voor overlijden van een patiënt van 80 jaar in vergelijking met een patiënt van 70 jaar. Bij afzonderlijke analyse bleek leeftijd ook een van de twee significante voorspellende factoren te zijn die geassocieerd waren met een beter resultaat in de radicale groep (de omvang van de operatie was de andere voorspellende factor). Het geschatte risico nam met 1,4 keer toe voor elke toename van 1 jaar leeftijd, na correctie voor de effecten van ECOG PS, de omvang van de operatie en de RT-dosis. Onze resultaten komen overeen met eerdere literatuur waarin oudere leeftijd wordt genoemd als een significante factor van slechte overleving.1, 15 Een eerdere bevolkingsstudie vond geen verschil in overleving tussen jongere en oudere patiënten die alleen met chirurgie of BSC werden behandeld, wat suggereert dat lagere overlevingspercentages bij oudere patiënten met GBM gedeeltelijk te wijten kunnen zijn aan een mindere respons op RT.1 De kwaliteit van overleving neemt af met toenemende leeftijd19 en patiënten die niet geschikt zijn voor radicale therapie moeten idealiter worden gespaard voor de mogelijke toxiciteit van een behandeling die mogelijk weinig overlevingsvoordeel biedt. In onze studie werd een statistisch significant verband gevonden tussen leeftijd en behandelingsintentie, waarbij slechts 3% van de patiënten van 76 jaar of ouder radicaal werd behandeld. De mediane leeftijd van onze radicaal behandelde groep was 71 jaar. Een populatie-gebaseerde review door Iwamoto et al4 vond dat leeftijd de meest significante voorspeller was van resectie, RT, of chemotherapie; met toenemende leeftijd geassocieerd met afnemend gebruik van alle drie de modaliteiten.

In overeenstemming met de literatuur had ons cohort van patiënten die alleen een biopsie ondergingen, een slechtere uitkomst (4,9 maanden vs 8,0 maanden in de gedebulkte groep). Patiënten die alleen een biopsie ondergingen, hadden 2,4 keer meer kans op een voorval (HR 2,4). Noorbakhsh et al20 meldden een verbetering van de algehele overleving met 2 tot 3 maanden bij patiënten die een totale grove resectie ondergingen in vergelijking met een subtotale resectie in alle leeftijden. Chang-Halpenny et al9 vonden dat uitgebreidere chirurgie geassocieerd was met langere overlevingstijd (HR 0,466). Kita et al1 meldden dat leeftijd geen voorspellende factor was voor slechte overleving bij patiënten die alleen met chirurgie werden behandeld, wat benadrukt dat chirurgische resectie een geldige behandelingsoptie blijft bij zorgvuldig geselecteerde patiënten die mogelijk geen verdere adjuvante behandeling krijgen. Een meta-analyse en systematische review uitgevoerd door Almenawer et al 2015, die patiënten van ≥60 jaar, 34 studies en 12607 deelnemers includeerde, vond dat wanneer tumorresectie (van welke omvang dan ook) werd vergeleken met biopsie alleen, er een gemiddeld verschil van 3,88 maanden was in OS (95% CI: 2,14-5,62, P < 0,001) postoperatieve KPS, progressievrije overleving, en mortaliteit bleken ook superieur te zijn bij de resectie patiënten.21 Op basis van onze bevindingen en eerdere studies moet resectie van de tumor, wanneer dit veilig wordt geacht voor de patiënt, altijd worden overwogen bij de behandeling van de oudere GBM-patiënt.

Er zijn enkele beperkingen aan onze studie die verband houden met het retrospectieve karakter ervan. Beslissingen om radicaal of palliatief te behandelen waren gebaseerd op MDT uitkomsten. Daarom kan het betere resultaat bij radicale patiënten te maken hebben met de selectie van patiënten met een betere prognose. In de toekomst zouden de betrokkenheid van een oncogeriater en gestandaardiseerde evaluatie-instrumenten ook moeten worden opgenomen in MDT om beslissingen over behandeling te helpen sturen.22, 23

De kwaliteit van leven, die vooral belangrijk is bij GBM, was niet altijd beschikbaar uit de aantekeningen en werd daarom niet geëvalueerd in deze studie. Neurotoxiciteit en bijwerkingen van RT werden niet geëvalueerd. Zeer weinig van ons palliatieve cohort dat werd behandeld met verkorte RT-regimes, kregen gelijktijdig TMZ. Desondanks omvat onze studie een groot cohort van patiënten uit één enkele instelling, met een strikte definitie van de oudere leeftijd, waarbij de behandelingspraktijken en de overleving in deze uitdagende leeftijdsgroep worden geëvalueerd. De overlevingskans van onze patiënten behandeld met het Stupp protocol6 in de leeftijdsgroep 70-75 jaar, vooral wanneer chirurgisch gedebulkeerd, benadert de resultaten van de Stupp trial,6 die alleen patiënten van ≤70 jaar includeerde.

Met onze vergrijzende bevolking zien we een nieuwe generatie oudere patiënten die fit en actief zijn en wij geloven, gebaseerd op onze bemoedigende overlevingspercentages voor patiënten van 70-75 jaar behandeld met het Stupp protocol,6 dat we nu een “jonge” ouderencategorie hebben en dat de term “ouderen” voor GBM-patiënten moet worden geherdefinieerd als leeftijd ≥76 jaar. Een gecombineerde modaliteitsbehandeling met standaard dosis RT zou moeten overwogen worden voor zorgvuldig geselecteerde patiënten ≤75 jaar. Deze aanbeveling wordt ondersteund door een review van Laperriere et al die aanraadden dat patiënten van ≥70 jaar met een goede PS (WHO PS 0-2) en een goede resectie in aanmerking konden komen voor standaard RT & TMZ therapie.24 Boven de leeftijd van 76 jaar vonden wij helaas dat patiënten die met RT werden behandeld een verminderde overleving hadden. We ontdekten dat leeftijd niet slechts een getal is en niet kan worden genegeerd. Bij beslissingen over de behandeling van oudere GBM-patiënten moet rekening worden gehouden met leeftijd, mate van chirurgie en PS.