Glioblastoma Multiforme en mayores de 70 años: «¿Tratar o no tratar con radioterapia?»
4 DISCUSIÓN
Nuestro objetivo era evaluar las tasas de supervivencia de los pacientes mayores con GBM, analizar los predictores de supervivencia y proporcionar una guía sobre cómo deben ser manejados estos pacientes. El corte de edad para los pacientes «mayores» sigue siendo controvertido dado el estado de rendimiento heterogéneo dentro de esta cohorte de pacientes. Definimos a los pacientes de edad avanzada como aquellos de edad ≥70 años. Se eligió esta edad porque tenemos una población que envejece y en la que es probable que aumente la incidencia del GBM. Además, el ensayo de referencia de Stupp et al6 excluyó a los pacientes mayores de 70 años y, por tanto, no existe un «enfoque estándar» para este grupo de población.
Nuestra EM global de 6 meses es consistente con estudios anteriores.3, 7 Cuando se analizó en términos de intención de tratamiento, encontramos que los pacientes de 70-75 años tratados radicalmente con RT estándar y TMZ concomitante tuvieron un resultado favorable con una EM de 10,6 meses. Los pacientes radicales que recibieron TMZ y se sometieron a citorreducción tuvieron un tiempo de EM de 12,5 meses. Estas cifras se comparan bien con los resultados del protocolo de Stupp.6
Nuestros resultados están en concordancia con los ensayos informados previamente en pacientes ≥70 años. En un ensayo prospectivo italiano, 32 pacientes, de edad ≥70 años, que se sometieron a cirugía seguida de RT adyuvante (60 Gy/30#) con TMZ concomitante y adyuvante tuvieron una EM de 10,6 meses y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 7 meses.8 Chang-Halpenny et al9 realizaron una revisión retrospectiva de 129 pacientes de edad avanzada con una mediana de edad de 70 años. Los pacientes tratados con RT estándar y TMZ concomitante tuvieron una mediana de tiempo hasta la muerte de 13 meses en comparación con 5,4 meses en los pacientes tratados con RT y TMZ abreviada. En la revisión de Chang-Halpenny et al, el paciente anciano «más viejo» (mediana de edad de 75 años) y el paciente con menos resecciones totales brutas y menor puntuación de rendimiento de karnofsky (KPS) tendieron a recibir RT abreviada,9 características similares a los pacientes que recibieron RT paliativa en nuestra cohorte.
Más recientemente, los regímenes de RT hipofraccionada con TMZ concomitante se han sugerido como opciones de tratamiento para los pacientes de edad avanzada con GBM con algunos resultados prometedores.10 Sin embargo, nuestra EM global de 10,6 meses en nuestra cohorte radical que recibe TMZ concurrente supera la EM de 9,3 meses observada en el estudio de Perry et al.10 La edad media de los pacientes en el estudio de Perry et al fue similar a la nuestra en 73 años. Informaron de una EM de 9,3 meses en el grupo de RT hipofraccionada (40,05 Gy en 15 fracciones) y TMZ en comparación con 7,6 meses en el grupo de RT sola. Cabe destacar que el porcentaje de resecciones quirúrgicas, el 68,3% en el estudio de Perry et al y el 67% en nuestro grupo radical fueron similares, y el KPS en ambos osciló entre 0 y 2.
Nuestros pacientes tratados con regímenes de RT «paliativos» no tuvieron buenos resultados independientemente de la edad (MS de 4,9 meses). Roa et al compararon la supervivencia en pacientes de edad avanzada que recibieron RT abreviada (40 Gy/15#) frente a la RT estándar (60 Gy/30#) y encontraron una EM similar de 5,6 meses frente a 5,1 meses.7 A diferencia de Roa et al, encontramos una diferencia de supervivencia estadísticamente significativa entre los tratados con regímenes de RT estándar frente a los de RT paliativa (P < 0,0005). Hay que reconocer que, aunque nuestro estudio encontró una mala EM global para los pacientes tratados con RT paliativa, puede haber un papel para la RT de curso más corto en pacientes adecuados10, 11 especialmente en pacientes con poca probabilidad de tolerar un régimen de RT estándar y el compromiso hospitalario/ambulatorio asociado a este programa. Malmstrom et al realizaron un estudio centrado en la TMZ sola, frente a la RT estándar frente a la RT con hipofraccionamiento (34 Gy/10#). Para los mayores de 70 años, la supervivencia fue mejor con la TMZ y con la RT hipofraccionada que con la RT estándar. El CRI para la RT hipofraccionada frente a la RT estándar fue de 0,59 (IC del 95%: 0,37-0,93), P = 0,02.11 Cabe destacar que en este estudio sólo se incluyeron pacientes con PS 0-2 (excepto una puntuación de 3 debido al déficit neurológico), mientras que nuestra cohorte paliativa tenía un 11% de pacientes con PS = 3. Se ha encontrado que la toxicidad neurológica y el uso de esteroides son menores en la RT hipofraccionada en comparación con la RT estándar,12 algo que no se evaluó en nuestro estudio.
El papel de la TMZ como monoterapia es otra consideración para los pacientes de edad avanzada, no explorada en nuestro estudio actual. La TMZ administrada en tumores con metilación del promotor de MGMT se ha asociado con una mayor supervivencia que aquellos sin metilación del promotor de MGMT.11 Cabe destacar que Malmstrom et al no encontraron diferencias en la supervivencia entre aquellos metilados o no metilados tratados con RT. Nosotros tampoco encontramos diferencias en el resultado según el estado de MGMT. Sin embargo, el estado de MGMT no estaba disponible en el 36% de nuestros pacientes y sólo el 29% estaban metilados.
Sólo la biopsia, ECOG PS 3 vs 0, y el aumento de la edad se encontraron como predictores independientes de mal resultado en nuestra cohorte de pacientes. Encontramos que el predictor más fuerte de un peor resultado fue el ECOG PS = 3. El riesgo estimado de muerte aumenta 6,4 veces en este grupo en comparación con el grupo de ECOG PS = 0. Nuestro grupo radical, que tuvo la mejor EM en general se encontró que sólo había pacientes con PS 0-2, con el 76% de los pacientes con un PS ≤ 1. Los estudios anteriores que exploran el papel de la RT en pacientes ancianos con GBM, con resultados prometedores, se han llevado a cabo en pacientes con buen PS. Keime-Guibert et al compararon la RT (50 Gy/1,8 Gy por fracción) y el mejor cuidado de apoyo (BSC) frente al BSC solo, encontraron una mejora significativa de la PS de 7 meses frente a 4 meses en el grupo de BSC solo. Todos los pacientes tenían un KPS de 70 o más.13 Estos estudios muestran que los pacientes que se benefician de la RT son los que tienen un buen estado funcional. Harris et al14 obtuvieron resultados similares a los nuestros al evaluar a pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) para determinar los resultados de supervivencia tras la radioterapia de intensidad modulada. En el análisis univariante, los predictores independientes de la supervivencia incluyeron una edad más joven (P = 0,02), un mejor estado funcional (P = 0,014) y una mayor extensión de la resección (P = 0,002); además, encontraron que el uso de TMZ (P<0,001) era predictivo de la supervivencia. En una estimación de análisis de partición recursiva, Scott et al15 identificaron cuatro subgrupos pronósticos basados en la extensión de la cirugía, la edad (><75), y la puntuación de KPS (><70) en tres cohortes de pacientes con GBM > 70 años y encontraron una EM decreciente en los pacientes con estado de rendimiento reducido y en los que tuvieron una intervención quirúrgica limitada. Se ha encontrado sistemáticamente que un KPS pobre es un factor de mal pronóstico en la supervivencia de los pacientes ancianos con GBM14, 16-18 y sigue siendo un factor importante a la hora de determinar las decisiones de tratamiento, además de la edad.
Nuestro análisis mostró que el avance de la edad se asoció con una mala supervivencia. La EM de los pacientes de edad ≥76 años fue de 4,8 meses. El peligro o riesgo estimado de muerte aumentó 1,06 veces por cada aumento de 1 año de edad. Tras el ajuste por los efectos de otras covariables, habría un aumento estimado de 10,6 veces en la HR para la muerte de un paciente de 80 años en comparación con un paciente de 70 años. Cuando se analizó por separado, la edad también resultó ser uno de los dos factores predictivos significativos asociados a un mejor resultado en el grupo radical (el otro factor predictivo era la extensión de la cirugía). El riesgo estimado aumentó 1,4 veces por cada aumento de 1 año de edad, después de ajustar los efectos del PS del ECOG, la extensión de la cirugía y la dosis de RT. Nuestros resultados son coherentes con la literatura anterior que cita la edad avanzada como un factor significativo de mala supervivencia.1, 15 Un estudio previo basado en la población no encontró diferencias en la supervivencia entre los pacientes más jóvenes y los de mayor edad tratados con cirugía sola o BSC, lo que sugiere que las tasas de supervivencia más bajas en los pacientes de mayor edad con GBM pueden deberse en parte a una menor respuesta a la RT.1 La calidad de la supervivencia disminuye con la edad19 y los pacientes que no son aptos para la terapia radical deberían idealmente ahorrarse las posibles toxicidades de un tratamiento que potencialmente ofrece poca ventaja de supervivencia. Nuestro estudio encontró una asociación estadísticamente significativa entre la edad y la intención de tratamiento, ya que sólo el 3% de los pacientes de 76 años o más fueron tratados radicalmente. La edad media de nuestro grupo tratado radicalmente era de 71 años. Una revisión basada en la población realizada por Iwamoto et al4 descubrió que la edad era el factor predictivo más significativo de la resección, la RT o la quimioterapia; el avance de la edad se asociaba con la disminución del uso de las tres modalidades.
En consonancia con la literatura, nuestra cohorte de pacientes a los que se les practicó sólo biopsia, tuvo un peor resultado (4,9 meses frente a 8,0 meses en el grupo de cribado). Los pacientes sometidos sólo a biopsia tenían 2,4 veces más probabilidades de sufrir un evento (HR 2,4). Noorbakhsh et al20 informaron de una mejora de 2 a 3 meses en la supervivencia global de los pacientes sometidos a resección total bruta en comparación con la resección subtotal en todas las edades. Chang-Halpenny et al9 descubrieron que una cirugía más extensa se asociaba a un mayor tiempo de supervivencia (HR 0,466). Kita et al1 informaron de que la edad no era predictiva de una mala supervivencia en los pacientes tratados sólo con cirugía, lo que pone de relieve que la resección quirúrgica sigue siendo una opción de tratamiento válida en pacientes cuidadosamente seleccionados que pueden no recibir más tratamiento adyuvante. Un meta-análisis y revisión sistemática llevada a cabo por Almenawer et al 2015, que incluyó pacientes de edad ≥60 años, 34 estudios y 12607 participantes, encontró que cuando la resección del tumor (de cualquier extensión) se comparó con la biopsia solamente, hubo una diferencia media de 3,88 meses en la SG (IC del 95%: 2,14-5,62, P < 0,001) el KPS postoperatorio, la supervivencia libre de progresión y la mortalidad también se encontraron superiores en los pacientes de resección.21 Basándonos en nuestros hallazgos y en estudios anteriores, la resección del tumor, cuando se considere segura para el paciente, debe considerarse siempre en el manejo del paciente anciano con GBM.
Existen algunas limitaciones en nuestro estudio relacionadas con su naturaleza retrospectiva. Las decisiones de tratamiento radical o paliativo se basaron en los resultados del MDT. Por lo tanto, el mejor resultado en los pacientes radicales puede estar relacionado con la selección de pacientes de mejor pronóstico. En el futuro, la participación de un oncogeriatra y las herramientas de evaluación estandarizadas también deberían incorporarse al MDT para ayudar a guiar las decisiones de tratamiento.22, 23
La calidad de vida, que es especialmente importante en el GBM, no siempre estaba disponible en las notas y por lo tanto no se evaluó en este estudio. La neurotoxicidad y los efectos secundarios de la RT no fueron evaluados. Muy pocos de nuestra cohorte paliativa tratada con regímenes abreviados de RT, recibieron TMZ concomitante. A pesar de esto, nuestro estudio incluye una gran cohorte de pacientes de una sola institución, con una definición estricta de edad avanzada, evaluando las prácticas de tratamiento y la supervivencia en este desafiante grupo de edad. La tasa de supervivencia de nuestros pacientes tratados con el protocolo de Stupp6 en el grupo de edad de 70-75 años, especialmente cuando se cede quirúrgicamente, se aproxima a los resultados del ensayo de Stupp,6 que sólo incluía pacientes de edad ≤70 años.
Con el envejecimiento de nuestra población, estamos viendo una nueva generación de pacientes de edad avanzada que están en forma y son activos y creemos, basándonos en nuestras alentadoras tasas de supervivencia para los pacientes de 70-75 años tratados con el protocolo Stupp,6 que ahora tenemos una categoría de ancianos «jóvenes» y que el término «anciano» para los pacientes con GBM debería redefinirse como edad ≥76 años. El tratamiento de modalidad combinada con dosis estándar de RT debe ser considerado para pacientes ≤75 años cuidadosamente seleccionados. Esta recomendación es apoyada por una revisión de Laperriere et al que recomendó que los pacientes de edad ≥70 años con buen PS (WHO PS 0-2) y buena resección podrían ser considerados para la terapia de RT estándar & TMZ.24 Por encima de la edad de 76 años, desafortunadamente, encontramos que los pacientes tratados con RT tenían una supervivencia reducida. Encontramos que la edad no es sólo un número y no puede ser ignorada. Las decisiones de tratamiento para los pacientes ancianos con GBM deben tener en cuenta la edad, la extensión de la cirugía y el PS.