Depakote (acido valproico) Effetti collaterali, avvertenze e interazioni farmacologiche

Effetti dei farmaci co-somministrati sulla clearance del valproato

I farmaci che influenzano il livello di espressione degli enzimi epatici, in particolare quelli che elevano i livelli di glucuronosiltransferasi (come il ritonavir), possono aumentare la clearance del valproato. Per esempio, fenitoina, carbamazepina e fenobarbital (o primidone) possono raddoppiare la clearance del valproato. Pertanto, i pazienti in monoterapia avranno generalmente emivite più lunghe e concentrazioni più elevate rispetto ai pazienti che ricevono una politerapia con farmaci antiepilettici.

Al contrario, i farmaci che sono inibitori degli isozimi del citocromo P450, ad es, antidepressivi, ci si può aspettare che abbiano poco effetto sulla clearance del valproato perché l’ossidazione mediata dal citocromo P450 microsomiale è una via metabolica secondaria relativamente minore rispetto alla glucuronizzazione e alla beta-ossidazione.

A causa di questi cambiamenti nella clearance del valproato, il monitoraggio del valproato e delle concentrazioni dei farmaci concomitanti dovrebbe essere aumentato ogni volta che vengono introdotti o ritirati farmaci che inducono l’enzima.

La seguente lista fornisce informazioni sulla potenziale influenza di diversi farmaci comunemente prescritti sulla farmacocinetica del valproato. L’elenco non è esaustivo né potrebbe esserlo, poiché vengono continuamente segnalate nuove interazioni.

Farmaci per i quali è stata osservata un’interazione potenzialmente importante

Aspirina

Uno studio che ha coinvolto la co-somministrazione di aspirina a dosi antipiretiche (da 11 a 16 mg/kg) con valproato a pazienti pediatrici (n=6) ha rivelato una diminuzione del legame proteico e un’inibizione del metabolismo del valproato. La frazione libera del valproato è stata aumentata di 4 volte in presenza di aspirina rispetto al valproato da solo. La via di β-ossidazione composta da acido 2-E-valproico, acido 3-OHvalproico e acido 3-cheto valproico è stata diminuita dal 25% dei metaboliti totali escreti con il solo valproato all’8,3% in presenza di aspirina. Si deve osservare cautela se il valproato e l’aspirina devono essere co-somministrati.

Abiotici carbapenemici

Una riduzione clinicamente significativa della concentrazione di acido valproico nel siero è stata riportata in pazienti che ricevono antibiotici carbapenem (per esempio, ertapenem, imipenem, meropenem; questa non è una lista completa) e può risultare nella perdita del controllo delle crisi. Il meccanismo di questa interazione non è ben compreso. Le concentrazioni di acido valproico nel siero devono essere monitorate frequentemente dopo l’inizio della terapia con carbapenem. Una terapia antibatterica o anticonvulsivante alternativa deve essere considerata se le concentrazioni di acido valproico nel siero scendono significativamente o se il controllo delle crisi si deteriora.

Contraccettivi ormonali contenenti estrogeni

I contraccettivi ormonali contenenti estrogeni possono aumentare la clearance del valproato, che può risultare in una diminuzione della concentrazione di valproato e potenzialmente un aumento della frequenza delle crisi. I prescrittori devono monitorare le concentrazioni di valproato nel siero e la risposta clinica quando aggiungono o interrompono prodotti contenenti estrogeni.

Felbamato

Uno studio che ha coinvolto la co-somministrazione di 1.200 mg/giorno di felbamato con valproato in pazienti con epilessia (n=10) ha rivelato un aumento della concentrazione media di picco di valproato del 35% (da 86 a 115 mcg/mL) rispetto al valproato da solo. L’aumento della dose di felbamato a 2.400 mg/giorno ha aumentato la concentrazione media di picco del valproato a 133 mcg/mL (un altro aumento del 16%). Una diminuzione del dosaggio di valproato può essere necessaria quando viene iniziata la terapia con felbamato.

Rifampicina

Uno studio che ha coinvolto la somministrazione di una singola dose di valproato (7 mg/kg) 36 ore dopo 5 notti di dosaggio quotidiano con rifampicina (600 mg) ha rivelato un aumento del 40% nella clearance orale del valproato. L’aggiustamento del dosaggio del valproato può essere necessario quando è co-somministrato con rifampicina.

Farmaci per i quali non è stata osservata alcuna interazione o una probabile interazione clinicamente irrilevante

Antacidi

Uno studio che ha coinvolto la co-somministrazione di valproato 500 mg con antiacidi comunemente somministrati (Maalox, Trisogel, e Titralac – dosi da 160 mEq) non ha rivelato alcun effetto sul grado di assorbimento del valproato.

Clorpromazina

Uno studio che ha coinvolto la somministrazione di 100-300 mg/giorno di clorpromazina a pazienti schizofrenici che già ricevevano valproato (200 mg BID) ha rivelato un aumento del 15% dei livelli plasmatici di trogolo del valproato.

Haloperidolo

Uno studio che ha coinvolto la somministrazione di 6-10 mg/die di aloperidolo a pazienti schizofrenici che già ricevevano valproato (200 mg BID) non ha rivelato cambiamenti significativi nei livelli plasmatici di depressione del valproato.

Cimetidina e ranitidina

Cimetidina e ranitidina non influenzano la clearance del valproato.

Effetti del valproato su altri farmaci

Il valproato è risultato essere un debole inibitore di alcuni isozimi P450, epossido idrasi e glucuronosiltransferasi.

La seguente lista fornisce informazioni sulla potenziale influenza della co-somministrazione di valproato sulla farmacocinetica o farmacodinamica di diversi farmaci comunemente prescritti. L’elenco non è esaustivo, poiché vengono continuamente segnalate nuove interazioni.

Farmaci per i quali è stata osservata un’interazione potenzialmente importante con il valproato

Amitriptilina/Nortriptilina

Somministrazione di una singola dose orale di 50 mg di amitriptilina a 15 volontari normali (10 maschi e 5 femmine) che hanno ricevuto valproato (500 mg BID) ha prodotto una diminuzione del 21% della clearance plasmatica dell’amitriptilina e una diminuzione del 34% della clearance netta della nortriptilina. Sono state ricevute rare segnalazioni postmarketing di uso concomitante di valproato e amitriptilina con conseguente aumento del livello di amitriptilina. L’uso concomitante di valproato e amitriptilina è stato raramente associato a tossicità. Il monitoraggio dei livelli di amitriptilina deve essere considerato per i pazienti che assumono valproato in concomitanza con amitriptilina. Deve essere presa in considerazione la possibilità di abbassare la dose di amitriptilina/nortriptilina in presenza di valproato.

Carbamazepina/Carbamazepina-10,11-Epossido

I livelli sierici di carbamazepina (CBZ) sono diminuiti del 17% mentre quelli di carbamazepina-10,11epoxide (CBZ-E) sono aumentati del 45% con la co-somministrazione di valproato e CBZ a pazienti epilettici.

Clonazepam

L’uso concomitante di valproato e clonazepam può indurre uno stato di assenza in pazienti con una storia di crisi di tipo assenza.

Diazepam

Il valproato sposta il diazepam dai suoi siti di legame all’albumina nel plasma e inibisce il suo metabolismo. La co-somministrazione di valproato (1.500 mg al giorno) ha aumentato la frazione libera di diazepam (10 mg) del 90% in volontari sani (n=6). La clearance plasmatica e il volume di distribuzione del diazepam libero sono stati ridotti del 25% e del 20%, rispettivamente, in presenza di valproato. L’emivita di eliminazione del diazepam è rimasta invariata dopo l’aggiunta di valproato.

Etosuximide

Il valproato inibisce il metabolismo dell’etosuimide. La somministrazione di una singola dose di etosuimide di 500 mg con valproato (da 800 a 1.600 mg/giorno) a volontari sani (n=6) è stata accompagnata da un aumento del 25% dell’emivita di eliminazione dell’etosuimide e una diminuzione del 15% della sua clearance totale rispetto all’etosuimide da sola. I pazienti che ricevono valproato ed etosuimide, specialmente insieme ad altri anticonvulsivi, devono essere monitorati per le alterazioni delle concentrazioni sieriche di entrambi i farmaci.

Lamotrigina

In uno studio allo stato stazionario che ha coinvolto 10 volontari sani, l’emivita di eliminazione della lamotrigina è aumentata da 26 a 70 ore con la co-somministrazione di valproato (un aumento del 165%). La dose di lamotrigina deve essere ridotta in caso di co-somministrazione di valproato. Gravi reazioni cutanee (come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica) sono state riportate con la somministrazione concomitante di lamotrigina e valproato. Vedere il foglietto illustrativo della lamotrigina per i dettagli sul dosaggio della lamotrigina con la somministrazione concomitante di valproato.

Fenobarbital

Il valproato è risultato inibire il metabolismo del fenobarbital. La co-somministrazione di valproato (250 mg BID per 14 giorni) con fenobarbital a soggetti normali (n=6) ha provocato un aumento del 50% dell’emivita e una diminuzione del 30% della clearance plasmatica del fenobarbital (60 mg a dose singola). La frazione della dose di fenobarbital escreta invariata è aumentata del 50% in presenza di valproato.

C’è evidenza di una grave depressione del SNC, con o senza elevazioni significative delle concentrazioni sieriche di barbiturico o valproato. Tutti i pazienti che ricevono una terapia concomitante con barbiturici devono essere strettamente monitorati per la tossicità neurologica. Le concentrazioni sieriche del barbiturico devono essere ottenute, se possibile, e il dosaggio del barbiturico diminuito, se appropriato.

Primidone, che è metabolizzato in un barbiturico, può essere coinvolto in una simile interazione con il valproato.

Fenitoina

Il valproato sposta la fenitoina dai suoi siti di legame all’albumina nel plasma e inibisce il suo metabolismo epatico. La co-somministrazione di valproato (400 mg TID) con fenitoina (250 mg) in volontari normali (n=7) è stata associata a un aumento del 60% della frazione libera di fenitoina. La clearance plasmatica totale e il volume apparente di distribuzione della fenitoina sono aumentati del 30% in presenza di valproato. Sia la clearance che il volume apparente di distribuzione della fenitoina libera sono stati ridotti del 25%.

Nei pazienti con epilessia, ci sono state segnalazioni di crisi di rottura che si sono verificate con la combinazione di valproato e fenitoina. Il dosaggio di fenitoina deve essere aggiustato secondo la situazione clinica.

Propofol

L’uso concomitante di valproato e propofol può portare ad un aumento dei livelli ematici di propofol. Ridurre la dose di propofol quando si co-somministra con valproato. Monitorare attentamente i pazienti per segni di aumento della sedazione o depressione cardiorespiratoria.

Rufinamide

Sulla base di un’analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance della rufinamide è stata diminuita dal valproato. Le concentrazioni di rufinamide sono state aumentate dal <16% al 70%, a seconda della concentrazione di valproato (con i maggiori aumenti osservati nei pazienti pediatrici a dosi o concentrazioni elevate di valproato). I pazienti stabilizzati sulla rufinamide prima che venga loro prescritto il valproato devono iniziare la terapia con valproato ad una bassa dose e titolarla ad una dose clinicamente efficace. Allo stesso modo, i pazienti in valproato dovrebbero iniziare con una dose di rufinamide inferiore a 10 mg/kg al giorno (pazienti pediatrici) o 400 mg al giorno (adulti).

Tolbutamide

Dagli esperimenti in vitro, la frazione non legata di tolbutamide è stata aumentata dal 20% al 50% quando aggiunta a campioni di plasma presi da pazienti trattati con valproato. La rilevanza clinica di questo spostamento è sconosciuta.

Warfarin

In uno studio in vitro, il valproato ha aumentato la frazione non legata del warfarin fino al 32,6%. La rilevanza terapeutica di ciò non è nota; tuttavia, i test di coagulazione devono essere monitorati se la terapia con valproato viene istituita in pazienti che assumono anticoagulanti.

Zidovudina

In sei pazienti sieropositivi per l’HIV, la clearance della zidovudina (100 mg q8h) è diminuita del 38% dopo la somministrazione di valproato (250 o 500 mg q8h); l’emivita della zidovudina non è stata influenzata.

Farmaci per i quali non è stata osservata alcuna interazione o una probabile interazione clinicamente irrilevante

Acetaminofene

Il valproato non ha avuto effetti su nessuno dei parametri farmacocinetici dell’acetaminofene quando è stato somministrato contemporaneamente a tre pazienti epilettici.

Clozapina

Nei pazienti psicotici (n=11), non è stata osservata alcuna interazione quando il valproato è stato co-somministrato con la clozapina.

Litio

La co-somministrazione di valproato (500 mg BID) e carbonato di litio (300 mg TID) a volontari maschi normali (n=16) non ha avuto effetti sulla cinetica allo stato stazionario del litio.

Lorazepam

La somministrazione concomitante di valproato (500 mg BID) e lorazepam (1 mg BID) in volontari maschi normali (n=9) è stata accompagnata da una diminuzione del 17% della clearance plasmatica del lorazepam.

Olanzapina

Nessun aggiustamento della dose di olanzapina è necessario quando olanzapina viene somministrata in concomitanza con valproato. La co-somministrazione di valproato (500 mg BID) e olanzapina (5 mg) in adulti sani (n=10) ha causato una riduzione del 15% della Cmax e del 35% della AUC di olanzapina.

Steroidi contraccettivi orali

La somministrazione di una dose singola di etinilestradiolo (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a 6 donne in terapia con valproato (200 mg BID) per 2 mesi non ha rivelato alcuna interazione farmacocinetica.

Topiramato

La somministrazione concomitante di valproato e topiramato è stata associata a iperammonemia con e senza encefalopatia. La somministrazione concomitante di topiramato con valproato è stata anche associata a ipotermia in pazienti che hanno tollerato entrambi i farmaci da soli. Può essere prudente esaminare i livelli di ammoniaca nel sangue nei pazienti in cui è stata riportata l’insorgenza di ipotermia.