Glioblastoma Multiforme negli over 70: “Trattare o non trattare con la radioterapia?”

4 DISCUSSIONE

Il nostro obiettivo era quello di valutare i tassi di sopravvivenza per i pazienti anziani con GBM, analizzare i predittori di sopravvivenza e fornire indicazioni su come questi pazienti dovrebbero essere gestiti. Il limite di età per i pazienti “anziani” rimane controverso, dato l’eterogeneo performance status all’interno di questa coorte di pazienti. Abbiamo definito i pazienti anziani come quelli di età ≥ 70 anni. Questa età è stata scelta perché abbiamo una popolazione anziana in cui l’incidenza del GBM è destinata ad aumentare. Inoltre, lo studio di Stupp et al landmark6 ha escluso i pazienti di età superiore ai 70 anni e quindi non esiste un “approccio standard” per questo gruppo di popolazione.

La nostra SM complessiva di 6 mesi è coerente con gli studi precedenti.3, 7 Se analizzati in termini di intento terapeutico, abbiamo trovato che i pazienti di età compresa tra 70 e 75 anni trattati radicalmente con RT standard e TMZ concomitante hanno avuto un esito favorevole con una SM di 10,6 mesi. I pazienti radicali che hanno ricevuto TMZ e sono stati sottoposti a debulking hanno avuto un tempo di MS di 12,5 mesi. Queste cifre si confrontano bene con i risultati del protocollo Stupp.6

I nostri risultati sono in accordo con gli studi precedentemente riportati in pazienti ≥70 anni. In uno studio prospettico italiano, 32 pazienti, di età ≥70 anni, sottoposti a chirurgia seguita da RT adiuvante (60 Gy/30#) con TMZ concomitante e adiuvante sono risultati avere una SM di 10,6 mesi e la sopravvivenza mediana libera da progressione era di 7 mesi.8 Chang-Halpenny et al9 hanno effettuato una revisione retrospettiva di 129 pazienti anziani con un’età mediana di 70 anni. I pazienti trattati con RT standard e TMZ concomitante avevano un tempo mediano alla morte di 13 mesi rispetto a 5,4 mesi nei pazienti trattati con RT abbreviata e TMZ. Nella revisione di Chang-Halpenny et al, il paziente anziano “più vecchio” (età mediana 75 anni) e il paziente con un minor numero di resezioni totali lorde e un più basso Karnofsky Performance Score (KPS) tendevano a ricevere RT abbreviata,9 caratteristiche simili ai pazienti che hanno ricevuto RT palliativa nella nostra coorte.

Più recentemente, regimi di RT ipofrazionata con TMZ concomitante sono stati suggeriti come opzioni di trattamento per pazienti GBM anziani con alcuni risultati promettenti.10 Tuttavia, la nostra MS complessiva di 10,6 mesi nella nostra coorte radicale che riceve TMZ concomitante supera la MS di 9,3 mesi vista nello studio di Perry et al.10 L’età mediana dei pazienti nello studio di Perry et al era simile alla nostra di 73 anni. Hanno riportato un MS di 9,3 mesi nel gruppo RT ipofrazionata (40,05 Gy in 15 frazioni) e TMZ rispetto a 7,6 mesi nel gruppo RT da solo. Da notare che la percentuale di resezioni chirurgiche, 68,3% nello studio di Perry et al e il 67% nel nostro gruppo radicale erano simili, e il KPS in entrambi variava da 0 a 2.

I nostri pazienti trattati con regimi RT “palliativi” non hanno fatto bene indipendentemente dall’età (MS di 4,9 mesi). Roa et al hanno confrontato la sopravvivenza nei pazienti più anziani sottoposti a RT abbreviata (40 Gy/15#) rispetto alla RT standard (60 Gy/30#) e hanno trovato un MS simile di 5,6 mesi rispetto a 5,1 mesi.7 A differenza di Roa et al, abbiamo trovato una differenza di sopravvivenza statisticamente significativa tra quelli trattati con RT standard rispetto ai regimi di RT palliativa (P < 0,0005). Bisogna riconoscere che mentre il nostro studio ha riscontrato una scarsa SM complessiva per i pazienti trattati con RT palliativa, ci può essere un ruolo per la RT di breve durata nei pazienti idonei10, 11 soprattutto nei pazienti che difficilmente tollerano un regime di RT standard e l’impegno ospedaliero/paziente legato a questo programma. Malmstrom et al hanno condotto uno studio incentrato su TMZ da solo, contro RT standard contro RT ipofrazionata (34 Gy/10#). Per età superiori ai 70 anni, la sopravvivenza era migliore con TMZ e con RT ipofrazionata rispetto alla RT standard. HR per ipofrazionato contro RT standard era 0.59 (95% CI 0.37-0.93), P = 0.02.11 Da notare, solo i pazienti con PS 0-2 sono stati inclusi in questo studio (tranne un punteggio di 3 a causa di deficit neurologico), mentre la nostra coorte palliativo aveva 11% dei pazienti con PS = 3. È stato riscontrato che la tossicità neurologica e l’uso di steroidi sono minori nella RT ipofrazionata rispetto alla RT standard,12 cosa non valutata nel nostro studio.

Il ruolo di TMZ come monoterapia è un’altra considerazione per i pazienti anziani, non esplorata nel nostro studio attuale. TMZ dato alla metilazione del promotore MGMT del tumore è stato associato con una sopravvivenza più lunga rispetto a quelli senza metilazione del promotore MGMT.11 Da notare, Malmstrom et al non ha trovato alcuna differenza nella sopravvivenza tra quelli metilati o non metilati trattati con RT. Anche noi non abbiamo trovato alcuna differenza nel risultato in base allo stato di MGMT. Tuttavia, lo stato MGMT non era disponibile nel 36% dei nostri pazienti e solo il 29% era metilato.

Solo la biopsia, ECOG PS 3 vs 0, e l’aumento dell’età sono stati tutti trovati come predittori indipendenti di esito negativo nella nostra coorte di pazienti. Abbiamo trovato che il più forte predittore di esito peggiore era ECOG PS = 3. Il rischio stimato di morte aumenta di 6,4 volte in questo gruppo rispetto al gruppo ECOG PS = 0. Il nostro gruppo radicale, che ha avuto la migliore SM complessiva, ha trovato solo pazienti con PS 0-2, con il 76% dei pazienti che avevano un PS ≤ 1. Studi precedenti che esplorano il ruolo della RT in pazienti anziani con GBM, con risultati promettenti, sono stati condotti in pazienti con buona PS. Keime-Guibert et al hanno confrontato la RT (50 Gy/1.8 Gy per frazione) e le migliori cure di supporto (BSC) rispetto alla sola BSC, trovando un miglioramento significativo della SM di 7 mesi rispetto a 4 mesi nel gruppo della sola BSC. Tutti i pazienti avevano un KPS di 70 o più.13 Questi studi mostrano che i pazienti che beneficiano della RT sono quelli con un buon performance status. Risultati simili ai nostri sono stati trovati da Harris et al14 che hanno valutato i pazienti anziani (di età ≥ 75 anni) per determinare i risultati di sopravvivenza dopo la radioterapia a intensità modulata. Nell’analisi univariata, i predittori indipendenti di sopravvivenza includevano l’età più giovane (P = 0,02), un migliore performance status (P = 0,014) e una maggiore estensione della resezione (P = 0,002), inoltre hanno trovato l’uso di TMZ (P<0,001) come predittivo di sopravvivenza. In una stima dell’analisi di partizione ricorsiva, Scott et al15 hanno identificato quattro sottogruppi prognostici basati sull’estensione della chirurgia, sull’età (><75) e punteggio KPS (><70) in tre coorti di pazienti con GBM > 70 anni e ha trovato una diminuzione della SM nei pazienti con performance status ridotto e in quelli che avevano un intervento chirurgico limitato. Il KPS ridotto è costantemente trovato come un fattore prognostico negativo nella sopravvivenza dei pazienti anziani con GBM14, 16-18 e rimane un fattore importante quando si determinano le decisioni di trattamento, oltre all’età.

La nostra analisi ha mostrato che l’avanzare dell’età era associato a una scarsa sopravvivenza. La SM per i pazienti di età ≥76 anni era di 4,8 mesi. Il pericolo stimato o il rischio di morte è aumentato di 1,06 volte per ogni aumento di 1 anno di età. Dopo l’aggiustamento per gli effetti di altre covariate, ci sarebbe un aumento stimato di 10,6 volte in HR per la morte di un paziente di 80 anni rispetto a un paziente di 70 anni. Quando analizzata separatamente, l’età è risultata essere uno dei due fattori predittivi significativi associati a un esito migliore nel gruppo radicale (l’estensione dell’intervento è l’altro fattore predittivo). Il rischio stimato è aumentato di 1,4 volte per ogni aumento di 1 anno di età, dopo l’aggiustamento per gli effetti di ECOG PS, l’estensione della chirurgia e la dose di RT. I nostri risultati sono coerenti con la letteratura precedente che cita l’età avanzata come un fattore significativo di scarsa sopravvivenza.1, 15 Un precedente studio basato sulla popolazione non ha trovato alcuna differenza di sopravvivenza tra pazienti più giovani e più anziani trattati con la sola chirurgia o con BSC, suggerendo che i tassi di sopravvivenza più bassi nei pazienti più anziani con GBM possono essere in parte dovuti a una minore risposta alla RT.1 La qualità della sopravvivenza diminuisce con l’avanzare dell’età19 e i pazienti non idonei alla terapia radicale dovrebbero idealmente essere risparmiati dalle possibili tossicità di un trattamento che potenzialmente offre pochi vantaggi di sopravvivenza. Il nostro studio ha trovato un’associazione statisticamente significativa tra l’età e l’intento del trattamento, con solo il 3% dei pazienti di 76 anni o più trattati radicalmente. L’età mediana del nostro gruppo trattato radicalmente era di 71 anni. Una revisione basata sulla popolazione di Iwamoto et al4 ha rilevato che l’età era il fattore predittivo più significativo di resezione, radioterapia o chemioterapia; l’avanzare dell’età era associato a un uso decrescente di tutte e tre le modalità.

Consistenti con la letteratura, la nostra coorte di pazienti sottoposti solo a biopsia ha avuto un esito peggiore (4,9 mesi vs 8,0 mesi nel gruppo debulked). I pazienti sottoposti solo a biopsia avevano una probabilità 2,4 volte maggiore di avere un evento (HR 2,4). Noorbakhsh et al20 hanno riportato un miglioramento da 2 a 3 mesi nella sopravvivenza globale nei pazienti sottoposti a resezione totale lorda rispetto alla resezione subtotale in tutte le età. Chang-Halpenny et al9 hanno scoperto che un intervento chirurgico più esteso era associato a un tempo di sopravvivenza più lungo (HR 0,466). Kita et al1 hanno riferito che l’età non è risultata predittiva di scarsa sopravvivenza nei pazienti trattati con la sola chirurgia, evidenziando il fatto che la resezione chirurgica rimane una valida opzione di trattamento in pazienti accuratamente selezionati che potrebbero non ricevere ulteriori trattamenti adiuvanti. Una meta-analisi e revisione sistematica effettuata da Almenawer et al 2015, che ha incluso pazienti di età ≥60 anni, 34 studi e 12607 partecipanti, ha trovato che quando la resezione del tumore (di qualsiasi estensione) è stata confrontata con la sola biopsia, c’era una differenza media di 3,88 mesi in OS (95% CI: 2,14-5,62, P < 0,001) KPS postoperatorio, sopravvivenza libera da progressione, e la mortalità sono stati trovati anche per essere superiore nei pazienti resezione.21 Sulla base dei nostri risultati e degli studi precedenti, la resezione del tumore, quando ritenuta sicura per il paziente, dovrebbe sempre essere considerata nella gestione del paziente anziano con GBM.

Ci sono alcune limitazioni del nostro studio legate alla sua natura retrospettiva. Le decisioni di trattamento radicale o palliativo si basavano sui risultati del MDT. Quindi, il miglior risultato nei pazienti radicali potrebbe essere legato alla selezione di pazienti con prognosi migliore. In futuro, il coinvolgimento di un oncogeriatra e strumenti di valutazione standardizzati dovrebbero essere incorporati nella MDT per aiutare a guidare le decisioni di trattamento.22, 23

La qualità della vita, che è particolarmente importante nel GBM, non era sempre disponibile nelle note e quindi non è stata valutata in questo studio. La neurotossicità e gli effetti collaterali della RT non sono stati valutati. Pochissimi della nostra coorte palliativa trattata con regimi di RT abbreviati, hanno ricevuto TMZ concomitante. Nonostante questo, il nostro studio include una grande coorte di pazienti da una singola istituzione, con una definizione rigorosa di età avanzata, valutando le pratiche di trattamento e la sopravvivenza in questo difficile gruppo di età. Il tasso di sopravvivenza dei nostri pazienti trattati con il protocollo Stupp6 nella fascia d’età 70-75 anni, soprattutto se debulcati chirurgicamente, si avvicina ai risultati dello studio Stupp,6 che includeva solo pazienti di età ≤70 anni.

Con l’invecchiamento della nostra popolazione, stiamo assistendo a una nuova generazione di pazienti anziani che sono in forma e attivi e crediamo, sulla base dei nostri incoraggianti tassi di sopravvivenza per i pazienti di 70-75 anni trattati con il protocollo Stupp,6 che ora abbiamo una categoria di anziani “giovani” e che il termine “anziani” per i pazienti con GBM dovrebbe essere ridefinito come età ≥76 anni. Il trattamento in modalità combinata con la radioterapia a dose standard dovrebbe essere considerato per pazienti accuratamente selezionati di età ≤75 anni. Questa raccomandazione è supportata da una revisione di Laperriere et al che ha raccomandato che i pazienti di età ≥70 anni con buona PS (WHO PS 0-2) e buona resezione potrebbero essere considerati per la terapia con RT standard & TMZ.24 Sopra l’età di 76 anni, purtroppo, abbiamo trovato i pazienti trattati con RT avevano una sopravvivenza ridotta. Abbiamo scoperto che l’età non è solo un numero e non può essere ignorata. Le decisioni di trattamento per i pazienti anziani con GBM dovrebbero prendere in considerazione l’età, l’estensione della chirurgia e il PS.