70歳代以上の多形性膠芽腫。 “To treat or not to treat with radiotherapy?”

4 DISCUSSION

私たちの目標は、高齢のGBM患者の生存率を評価し、生存率の予測因子を分析し、これらの患者をどのように管理すべきかのガイダンスを提供することでした。 高齢患者の年齢の基準は、この患者集団のパフォーマンス状態が不均一であることから、依然として議論の余地があります。 我々は、70歳以上の患者を高齢者と定義した。 この年齢を選んだのは、GBMの発症率が増加する可能性のある高齢化社会であるためである。 さらに、Stuppらのランドマーク試験6では70歳以上の患者が除外されており、この集団には「標準的なアプローチ」が存在しません。

我々の全体的なMSは6ヵ月で、これまでの研究と一致しています。7 治療意図の観点から分析すると、70～75歳の患者が標準的なRTとTMZの併用による根治的治療を受けた場合、MSは10.6ヵ月と良好な結果でした。 また、TMZを投与し、デバルキングを行った根治的治療を受けた患者では、MSが12.5カ月となった。 これらの数字は、Stuppプロトコルの結果とよく一致しています6

私たちの結果は、70歳以上の患者を対象とした既報の試験と一致しています。 イタリアのある前向き試験では、70歳以上で、手術後にTMZを併用したアジュバントRT（60Gy/30#）を受けた32人の患者のMSは10.6ヵ月、無増悪生存期間の中央値は7ヵ月であった8。Chang-Halpennyら9は、年齢中央値70歳の高齢患者129人のレトロスペクティブレビューを行った。 標準的なRTとTMZを併用した患者では、死亡までの期間の中央値が13カ月であったのに対し、短縮したRTとTMZを併用した患者では5.4カ月であった。 Chang-Halpennyらのレビューでは、「高齢」の高齢患者（中央値75歳）と、総切除数が少なくKarnofsky Performance Score（KPS）が低い患者は、短縮RTを受ける傾向にあり9、我々のコホートで緩和RTを受けている患者と同様の特徴が見られました。

最近では、TMZを併用した低分画RTレジメンが、高齢のGBM患者の治療オプションとして提案され、いくつかの有望な結果が得られています10。しかし、TMZを併用した今回のラジカルコホートの全生存期間10.6ヵ月は、Perryらの研究で見られた生存期間9.3ヵ月を上回っています10。 Perryらの研究では、低分画RT（40.05Gy×15分割）とTMZ併用群では9.3カ月、RT単独群では7.6カ月という結果が報告されている。 注目すべきは、外科的切除の割合で、Perryらの研究では68.3％、我々のラジカル群では67％とほぼ同じであり、両者のKPSは0～2であった。

「緩和的」なRTレジメンで治療された患者は、年齢に関係なく、良好な結果は得られなかった（MSは4.9カ月）。 Roaらは、高齢の患者が略式RT（40Gy/15#）を受けた場合と標準RT（60Gy/30#）を受けた場合の生存期間を比較し、MSは5.6カ月対5.1カ月と同程度であることを示しています。 我々の研究では、緩和的RT治療を受けた患者の全生存率が低いことが判明したが、適切な患者には短期コースのRTの役割があるかもしれないことを認識する必要がある10, 11。特に、標準的なRTレジメンと、このスケジュールに伴う病院・入院患者への負担に耐えられない患者には。 Malmstromらは、TMZ単独療法、標準的なRT、低フラクショネーション（34Gy/10#）RTに焦点を当てた研究を行いました。 70歳以上では、TMZとhypofractionation RTが標準RTに比べて生存率が高かった。 hypofractionated RTと標準RTのHRは0.59(95%CI 0.37-0.93)、P = 0.02でした。

神経学的毒性とステロイドの使用量は、標準的なRTと比較してhypofractionated RTでは少ないことがわかっていますが12、本研究では評価していません。

高齢者の場合、TMZ単剤療法の役割も考慮しなければなりませんが、今回の研究では検討していません。 腫瘍のMGMTプロモーターのメチル化にTMZを投与すると、MGMTプロモーターのメチル化がない場合に比べて生存期間が長くなることが知られています11。なお、Malmstromらは、RT治療を受けたメチル化患者と非メチル化患者の間に生存期間の差はないとしています。 我々もまた、MGMTの状態による転帰の違いは認められませんでした。 しかし、我々の患者の36%はMGMTの状態がわからず、29%のみがメチル化されていました。

生検のみ、ECOG PS 3 vs 0、年齢の上昇は、いずれも転帰不良の独立した予測因子であることがわかりました。

生検のみ、ECOG PS 3 vs 0、年齢の上昇、すべてが転帰不良の独立した予測因子であることがわかりました。 このグループでは、ECOG PS = 0のグループと比較して、死亡の推定ハザードまたはリスクが6.4倍に増加しました。 一方、PS=0～2の患者のみを対象とし、PS=1以下の患者が全体の76％を占めていた。 高齢のGBM患者におけるRTの役割を探るこれまでの研究では、有望な結果が得られているが、それはPSが良好な患者で行われたものである。 Keime-Guibert氏らは、RT（50Gy/1.8Gy/1フラクション）と最良の支持療法（BSC）をBSC単独と比較し、BSC単独群では4ヵ月だったMSが7ヵ月と有意に改善したことを明らかにした。 すべての患者のKPSは70以上であった13。これらの研究は、RTが有効な患者はパフォーマンスステータスが良好な患者であることを示している。 我々と同様の結果は、高齢者（75歳以上）を対象に、強度変調放射線治療後の生存期間を評価したHarrisら14によって得られた。 単変量解析では、生存の独立予測因子として、年齢が若いこと（P = 0.02）、パフォーマンスステータスが良いこと（P = 0.014）、切除範囲が広いこと（P = 0.002）が挙げられ、さらにTMZの使用（P<0.001）が生存の予測因子であることが分かった。 Scottら15は、再帰的分割解析の推定において、手術の範囲、年齢（><75歳）、KPSスコア（<75歳）に基づいて4つの予後サブグループを特定しました。 およびKPSスコア（><>70歳以上のGBM患者の3つのコホートで検討した結果、パフォーマンスステータスが低下した患者および外科的介入が限られていた患者では、MSが減少することがわかった。 KPSの低下は、一貫して高齢のGBM患者の生存率を低下させる予後不良因子であることがわかっており14, 16-18、年齢に加えて治療方針を決定する際の重要な要素であることに変わりはありません。

今回の解析では、年齢の上昇が生存率の低下と関連していることがわかりました。 76歳以上の患者さんのMSは4.8ヵ月でした。 死亡の推定ハザードまたはリスクは、年齢が1歳上がるごとに1.06倍に増加した。 他の共変量の影響を調整した後では、80歳の患者の死亡のHRは70歳の患者に比べて推定10.6倍になる。 また、年齢は、根治手術を受けた患者の予後を良くする2つの有意な予測因子のうちの1つであることがわかった（もう1つの予測因子は手術の範囲）。 ECOG PS、手術の範囲、RT線量の影響を調整した後、推定ハザードは年齢が1歳上がるごとに1.4倍に増加した。 この結果は、高齢が生存率低下の重要な要因であるとした過去の文献と一致しています。以前に行われた集団ベースの研究では、手術単独またはBSCによる治療を受けた若年者と高齢者の間で生存率に差がなかったことから、高齢のGBM患者の生存率が低いのは、RTに対する反応が低いことが一因である可能性が示唆されました1。 今回の研究では、年齢と治療方針の間に統計的に有意な関連性が認められ、76歳以上の患者で根治治療を受けたのはわずか3％でした。 根治治療を受けた患者の年齢の中央値は71歳であった。 Iwamotoら4による集団ベースのレビューでは、年齢が切除、RT、または化学療法の最も重要な予測因子であり、年齢が高くなるほど3つの治療法の使用率が低下することがわかった。

この文献と同様に、生検のみを受けた患者のコホートでは、転帰が悪かった（4.9ヵ月 vs debulked群8.0ヵ月）。 また、生検のみの患者は、イベントが発生する確率が2.4倍高かった（HR 2.4）。 Noorbakhsh氏ら20は、すべての年齢層において、肉眼的全切除を受けた患者は、亜全切除を受けた患者と比較して、全生存期間が2〜3ヵ月改善することを報告した。 Chang-Halpennyら9は、より広範な手術を行うことが生存期間の延長に関連することを明らかにした（HR 0.466）。 喜多ら1は、手術のみで治療を受けた患者の生存率低下の予測因子として年齢は認められなかったと報告しており、外科的切除は、さらなる補助療法を受けられない可能性のある慎重に選択された患者において、有効な治療選択肢であり続けるという事実を強調している。 Almenawerらが2015年に行ったメタアナリシスおよびシステマティックレビューでは、60歳以上の患者、34件の研究、12607人の参加者を対象とし、腫瘍切除（範囲を問わない）を生検のみと比較した場合、OSに平均3.88カ月の差（95％CI：2.14-5.62、P < 0.001）があり、術後のKPS、無増悪生存期間、死亡率も切除患者の方が優れていることがわかりました21。 今回の結果と過去の研究に基づき、高齢のGBM患者の管理においては、患者にとって安全であると判断される場合には、常に腫瘍切除を考慮する必要があります。

この研究には、レトロスペクティブな性質に関連したいくつかの限界があります。 根治的治療か緩和的治療かの決定は、MDTの結果に基づいて行われました。 したがって、根治的治療を受けた患者の方が良い結果を得られたのは、予後の良い患者を選択したことと関係があるかもしれません。 今後は、治療方針の決定に役立てるために、MDTに老年医学者の参加と標準化された評価ツールを取り入れるべきである22, 23。 神経毒性とRTの副作用は評価されなかった。 短縮型RTレジメンで治療した緩和コホートのうち、TMZを併用した患者はほとんどいませんでした。 しかし、本研究では、単一施設の大規模な患者集団を対象とし、高齢者の定義を厳密に行い、この困難な年齢層における治療方法と生存率を評価した。 70～75歳の年齢層でStuppプロトコール6を用いて治療した我々の患者の生存率は、特に外科的にデバルクを行った場合、70歳以下の患者のみを対象としたStupp試験6の結果に近づいています。

人口の高齢化に伴い、健康で活動的な新世代の高齢者が増えています。Stuppプロトコール6で治療を受けた70～75歳の患者の生存率が良好であることから、現在は「若い」高齢者のカテゴリーがあり、GBM患者の「高齢者」という用語は76歳以上と再定義すべきだと考えています。 75歳以下の慎重に選択された患者には、標準量RTとの複合モダリティ治療を検討すべきである。 この推奨は、Laperriereらによるレビューでも支持されており、70歳以上でPSが良好（WHO PS 0-2）で切除が良好な患者は、標準的なRT & TMZ療法を検討することができると推奨されています24 76歳以上では、残念ながらRTで治療した患者の生存率が低下することがわかりました。 年齢は単なる数字ではなく、無視できないことがわかりました。 高齢のGBM患者の治療決定には、年齢、手術の範囲、PSを考慮する必要があります。