Pharmakologie-Ausbildungsprojekt

Medikamente, die die Synthese, Speicherung oder Freisetzung von Acetylcholin beeinflussen

Die Synthese von Acetylcholin hängt von der Aufnahme seines unmittelbaren Vorläufers, Cholin, ab, das dann in einem einzigen Schritt, katalysiert durch die Cholin-Acetyltransferase (CAT), zu Acetylcholin metabolisiert wird. Hemicholinium konkurriert mit Cholin um den Cholin-Transporter, was zu einer Hemmung der Acetylcholin-Synthese führt. Einmal synthetisiert, wird Acetylcholin über einen spezifischen aktiven Transportmechanismus aufgenommen und in synaptischen Vesikeln gespeichert. Dieser Transport wird durch Vesamicol gehemmt. Sowohl Hemicholinium als auch Vesamicol führen zu einer Verarmung des Acetylcholinspiegels innerhalb der Nervenendigung und wurden, obwohl sie als Therapeutika nicht nützlich sind, als experimentelle Werkzeuge zur Untersuchung der physiologischen Rolle cholinerger Nerven verwendet.

Die exozytotische Freisetzung von Acetylcholin wird durch ein Aktionspotential ausgelöst, das an der Nervenendigung eintrifft und zu einem Einstrom von Ca2+ führt. Diese Freisetzung wird durch die Neurotoxine, Botulinumtoxin und β-Bungarotoxin, gehemmt. Botulinumtoxin hemmt das Andocken des synaptischen Vesikels an die Membran des Nerventerminals und stört somit die Freisetzung von Acetylcholin aus allen cholinergen Nerven. Eine gewisse Selektivität kann durch die Verabreichung mittels lokaler Injektion an den gewünschten Wirkort erreicht werden. Die Injektion von Botulinumtoxin (Botox) führt zu lokalisierten Effekten, wie z. B. Muskellähmung zur Faltenreduktion und vermindertes Schwitzen bei Erkrankungen wie Hyperhidrose.

Medikamente, die die Beendigung der Wirkung von Acetylcholin beeinflussen

Die Wirkung von Acetylcholin wird aufgrund seines Metabolismus durch die Enzyme der Acetylcholinesterase (AChE), die in cholinergen neuroeffectorischen und synaptischen Verbindungen vorhanden sind, schnell beendet. AChE ist auch in cholinergen Nervenendigungen vorhanden, und ein verwandtes Enzym, die Butyrylcholinesterase (BuChE, oder Pseudocholinesterase), findet sich im Plasma. Während AChE recht spezifisch für Acetylcholin ist, hat BuChE eine breitere Substratspezifität und ist am Metabolismus einiger Therapeutika, einschließlich Suxamethonium, beteiligt. Genetische Varianten von BuChE, die mit einer verminderten Enzymaktivität einhergehen, sind mit klinisch relevanten Erhöhungen der Wirkdauer dieser Medikamente verbunden.

Die Hemmung von Cholinesterase-Enzymen ist für die Wirkungen von Organophosphat-Nervengasen (z.B. Sarin) und Insektiziden (z.B. Malathion) verantwortlich. Zu den Symptomen einer Organophosphatvergiftung gehören eine Überaktivität des Parasympathikus („DUMBBELS „*), eine Stimulation mit anschließender Hemmung von Nikotinrezeptoren an autonomen Ganglien und an der Skelettmuskulatur sowie eine Stimulation von cholinergen Rezeptoren im ZNS.

*DUMBBELLS: Durchfall, Urinieren, Miosis, Bradykardie,Bronchokonstriktion, Erbrechen, Tränenfluss, Speichelfluss

Therapeutisch eingesetzte Cholinesterase-Hemmer (oder Anticholinesterasen) werden nach ihrer Wirkdauer klassifiziert und können langwirksam und irreversibel sein (z.z. B. Ecothiopat), mit mittlerer Wirkdauer (z. B. Physostigmin) oder mit kurzer Wirkdauer (z. B. Edrophonium). Therapeutische Anwendungen von Anticholinesterasen umfassen:

• die Diagnose (z. B. Edrophonium) und Behandlung (z. B. Neostigmin; Physostigmin; Pyridostigmin) der Myasthenia gravis, einer Autoimmunerkrankung, die mit einer verminderten Anzahl funktioneller nikotinischer Rezeptoren in der Skelettmuskulatur einhergeht
• Verlangsamung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit, einer neurodegenerativen Erkrankung, die mit einem Verlust cholinerger Neuronen im ZNS einhergeht (z.z. B. Donepezil, Rivastigmin)
• die Behandlung von Glaukom (z. B. Ecothiopat, Physostigmin )