if(typeof __ez_fad_position != ‚undefined‘){__ez_fad_position(‚div-gpt-ad-microscopemaster_com-box-2-0‘)};Dendritische ZellenDefinition, Produktion, Funktion und Immunologie

Beim Menschen und anderen Tieren wurde eine Vielzahl von dendritischen Zellen identifiziert und in die folgenden Kategorien eingeteilt:

• Konventionelle dendritische Zellen (cDCs)
• Plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs)
• Monozyten-abgeleitete dendritische Zellen. Werden oft in der Krebsimmuntherapie eingesetzt

* Der Name dendritische Zellen rührt daher, dass diese Zellen lange Verzweigungen/Verlängerungen haben, die denen von Dendriten (Fortsätze von Nervenzellen) ähneln.

Produktion dendritischer Zellen

Nach Studien, die darauf abzielten, die Produktion von dendritischen Zellen in Mäusen zu beobachten, stellten die Forscher fest, dass mit Ausnahme der Langerhans-Zellen (eine Art von dendritischen Zellen, die häufig in den Epidermisschichten und verschiedenen Epithelien zu finden sind) dendritische Zellen aus Vorläufern (Monozyten-Dendritischen Zellvorläufern) im Knochenmark entstehen.

Diese Zellen, die auch als Makrophagen-dendritische Zellvorläufer bekannt sind, teilen sich, um die gemeinsamen Monozytenvorläufer sowie die gemeinsamen dendritischen Zellvorläufer (cDPs) zu produzieren, wobei die gemeinsamen dendritischen Vorläufer schließlich die prä-dendritischen Zellen und plasmazytoiden dendritischen Zellen hervorbringen.

Diese Zellen wandern wiederum in die lymphoiden (sowie nicht-lymphoiden) Gewebe, wo sie sich differenzieren und Untergruppen der klassischen dendritischen Zellen produzieren.

Beim Menschen hat sich gezeigt, dass die hämatopoetischen Stammzellen, die sich im Knochenmark befinden, sich zunächst in multi-lymphoide Vorläuferzellen und Granulozyten-Makrophagen-Vorläuferzellen differenzieren, bevor sie das menschliche Äquivalent der Makrophagen-Dendritischen Zellvorläufer (oder allgemeine Dendritische Zellvorläufer) hervorbringen.

Die MDP-ähnlichen Progenitoren (oder CDP-ähnlichen Progenitoren) differenzieren sich wiederum zu plasmazytoiden dendritischen Zellen und prädendritischen Zellen, aus denen schließlich plasmazytoide dendritische Zellen bzw. klassische dendritische Zellen entstehen.

Die MDP- oder CDP-ähnlichen Progenitoren produzieren auch einen gemeinsamen Monozyten-Progenitor, der sich zu Monozyten differenziert, aus denen schließlich entzündliche, von Monozyten abgeleitete dendritische Zellen entstehen.

* Im Vergleich zu den anderen dendritischen Zellen werden Langerhans-Zellen von den Vorläuferzellen produziert, die sich im Dottersack oder in der fetalen Leber befinden.

Die verschiedenen Subtypen dendritischer Zellen (z.B. Langerhans-Zellen, plasmozytoide DC, interdigitierende DC und myeloide DC) haben nicht nur unterschiedliche Ursprünge, sondern auch unterschiedliche Rezeptoren und unterschiedliche Funktionen.

Aufgrund ihrer Heterogenität hinsichtlich des Phänotyps, der Lokalisation im Körper sowie ihrer jeweiligen immunologischen Funktionen sind sie gut in der Lage, angemessene Immunantworten zu stimulieren, wenn sie verschiedenen Arten von eindringenden Pathogenen ausgesetzt sind.

Plasmazytoide dendritische Zellen (pDC)

Plasmazytoide dendritische Zellen sind eine Untergruppe der dendritischen Zellen, die in Gegenwart von viralen und bakteriellen Erregern Typ-I-Interferone freisetzen. Da dies eine ihrer Haupteigenschaften ist, werden sie in einigen Büchern als professionelle Typ-I-Interferon-produzierende Zellen beschrieben.

Durch die Produktion von Zytokinen und ihre Rolle bei der Ag-Präsentation sind plasmazytoide dendritische Zellen das Bindeglied zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem und leisten damit einen wichtigen Beitrag zum Immunsystem als Ganzes.

Wie klassische/konventionelle dendritische Zellen stammen plasmazytoide dendritische Zellen von hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark ab und machen etwa 0,05 Prozent der gesamten mononukleären Zellen des peripheren Blutes aus.

Morphologisch sind sie mittelgroß mit einem durchschnittlichen Durchmesser zwischen dem von Lymphozyten und Monozyten. Sie enthalten einen abgerundeten/eiförmigen Zellkern, der unter dem Mikroskop leicht eingedrückt erscheinen kann.

Zu den weiteren Zellmerkmalen der plasmazytoiden dendritischen Zellen gehören:

• Retikuläres/fein verteiltes Chromatin
• Eosinophiles Zytoplasma
• Schwach sichtbare Nukleoli

Produktion von IFN-1

Während eine Reihe anderer Zellen in der Lage sind, Typ-I-Interferon zu produzieren, ist es die einzigartige molekulare Anpassung der plasmazytoiden dendritischen Zellen, die ihnen die Bezeichnung „professionelle Typ-I-Interferon produzierende Zellen“ eingebracht hat. Aufgrund dieser einzigartigen Eigenschaft sind sie gut geeignet, fremde Nukleinsäuren zu erkennen und folglich große Mengen des Interferons zu produzieren.

Aus diesem Grund dienen plasmazytoide dendritische Zellen im Körper dazu, verschiedene pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) zu erkennen (z. B. virale Einzelstrang-RNA, CpG-Nukleotid-DNA-Sequenzen von Bakterien, Peptidoglykane und Lipopolysaccharide usw.), was sie dazu anregt, als Reaktion auf die Infektion Signale wie Interleukin-6 und Typ-I-Interferone zu sezernieren und freizusetzen.

Hier stimuliert die Anwesenheit des Erregers den TLR8-MyD88-IRF7-Signalweg, der wiederum die Produktion von Typ-I-Interferon durch plasmazytoide dendritische Zellen anregt.

* Die Transkription von Typ-I-Interferon wird durch eine Reihe von Interferon-regulierenden Faktoren wie IRF- 3 und 7 sowie den Transkriptionsfaktor NF-kB reguliert.

* pDCs können Typ-I-Interferone zwischen 100 und 1000-mal mehr produzieren als andere Blutzellen.

Wenn die Proteine (Typ-I-Interferone) freigesetzt werden, aktivieren sie direkt verschiedene Aktivitäten sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunität als Antwort auf den eindringenden Erreger.

IFN- α und β aktivieren die zytotoxischen und phagozytischen Aktivitäten von Makrophagen, die Fähigkeit klassischer dendritischer Zellen, Antigene zu präsentieren, die Produktion proinflammatorischer Zytokine und TNF-α usw.

Durch diese Mechanismen werden sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem aktiviert, um auf gegebene eindringende Krankheitserreger zu reagieren und sie effektiv zu zerstören.

Zu den weiteren Funktionen der Typ-I-Interferone im Immunsystem gehören:

– Hochregulieren der Produktion von IFN-y durch natürliche Killerzellen und T-Zellen. Hier wirkt IFN-y, das antivirale Eigenschaften hat, gegen virale Erreger

– Hemmt die Replikation von Viren sowie die Vermehrung von Bakterien im Körper

Durch die Bindung an die IFN-α- und IFN-β-Rezeptoren, die sich auf der Oberfläche von pDCs befinden, stimuliert IFN-1 auch eine positive autokrine Rückkopplung.

Neben Typ-I-Interferon produzieren plasmazytoide dendritische Zellen auch Interleukin 6 und Tumor-Nekrose-Faktor-α, das nicht nur die klassischen dendritischen Zellen aktiviert, sondern auch die Differenzierung von B-Zellen zu Antikörper-produzierenden Zellen anregt.

Durch die Aktivierung von Markern, die sich auf T-Zellen befinden, haben Typ-I-Interferone auch gezeigt, dass sie die langfristige Antitumor-Antwort fördern, um der Entwicklung von Tumorzellen entgegenzuwirken.

Tolerogene Eigenschaften – Es wurde gezeigt, dass pDCs auf verschiedene Weise tolerogene Eigenschaften aufweisen. Während pDCs im Thymus beispielsweise Treg (regulatorische T-Zellen) fördern, steuern diejenigen, die sich in der Leber und den Atemwegen befinden, die orale und mukosale Toleranz.

Als Antigen-präsentierende Zellen

Auch wenn dies nicht ihre primäre Funktion ist, wurde gezeigt, dass pDCs auch als Antigen-präsentierende Zellen fungieren. Nach einer Entzündung werden große Mengen dieser Zellen in das infizierte/entzündete Gewebe, in die drainierenden Lymphknoten sowie in die Lymphknoten, in denen sich T-Zellen befinden, rekrutiert.

Hier aktivieren pDCs die T-Zellen, indem sie mit Hilfe von MHCI- und MHCII-Molekülen an Antigene andocken, diese verarbeiten und präsentieren. Als unreife Zellen sind pDCs nicht in der Lage, die Proliferation von T-Zellen effektiv zu fördern. In einer Reihe von Studien wurde auch gezeigt, dass sie regulatorische T-Zellen unterdrücken.

Hier ist anzumerken, dass die Antigen-präsentierende Fähigkeit von pDCs nur in vitro nachgewiesen wurde. Aus diesem Grund sind weitere Studien erforderlich, um zweifelsfrei festzustellen, ob dies auch in vivo auftritt.

HIV und Autoimmunerkrankungen beim Menschen

Während sie beispielsweise in den frühen Stadien der HIV-Infektion an einer reduzierten viralen Ausbreitung beteiligt sind, wurde gezeigt, dass die fortgesetzte Produktion von IFN in späteren Stadien der viralen Replikation die Hyperaktivierung von polyklonalen T-Zellen und die daraus resultierende Verarmung dieser Zellen (pDCs) fördert.

Im Falle von HIV-Infektionen wird angenommen, dass die Rolle der pDCs von schützend zu pathogen wechselt. Während sie zum Beispiel in den frühen Stadien der HIV-Infektion an der reduzierten Virusausbreitung beteiligt sind, hat sich gezeigt, dass die fortgesetzte Produktion von IFN in späteren Stadien der Virusreplikation die Hyperaktivierung von polyklonalen T-Zellen und die konsequente Verarmung dieser Zellen (pDCs) fördert.

Mit fortschreitender Infektion verlieren die pDCs allmählich ihre Funktionalität und werden dezimiert, was direkt zur Immundefizienz beiträgt. Abgesehen davon, dass sie zur Immunschwäche beitragen, wurden pDCs auch mit Autoimmunkrankheiten beim Menschen in Verbindung gebracht.

Bei solchen Krankheiten wie Psoriasis und systemischem Lupus erythematodes wurde gezeigt, dass die hohe IFN-Produktion von pDCs-Zellen zur Autoimmunität beiträgt.

Konventionelle dendritische Zellen (cDCs)

Auch bekannt als klassische dendritische Zellen (oder myeloische dendritische Zellen), sind konventionelle dendritische Zellen alle verschiedenen Arten von dendritischen Zellen außer plasmazytoiden dendritischen Zellen. Da sie sich im Gewebe befinden, sind konventionelle dendritische Zellen gut in der Lage, verschiedene exogene und endogene Antigene zu identifizieren und die entsprechenden immunologischen Reaktionen zu aktivieren.

Wie einige andere Zellen des Immunsystems sind auch klassische/konventionelle dendritische Zellen kurzlebig. Sie werden jedoch regelmäßig durch Vorläufer klassischer dendritischer Zellen, die im Blut zirkulieren, nachgebildet. Derzeit werden konventionelle dendritische Zellen in zwei Hauptkategorien unterteilt. Dazu gehören unreife und reife dendritische Zellen.

Im Körper sind unreife dendritische Zellen (die sich aus Monozyten differenzieren) in den peripheren Geweben zu finden. Hier verschlingen sie verschiedene Arten von Erregern/Antigenen durch einen Prozess, der als nicht-selektive aktin-vermittelte Phagozytose bekannt ist.

Nach der Aufnahme werden die Antigene/Erreger abgebaut, was es den dendritischen Zellen (unreifen dendritischen Zellen) ermöglicht, ihr antigenes Material zu verarbeiten und zu präsentieren.

* Antigenmaterial muss an die Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes gekoppelt/gebunden werden, um auf der Zelloberfläche präsentiert zu werden.

Die Reifung der dendritischen Zellen wird hingegen durch PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) aktiviert. Mit Hilfe solcher Mustererkennungsrezeptoren wie Toll-like-Rezeptoren (TLRs) sind dendritische Zellen in der Lage, PAMPs (Signale von eindringenden Krankheitserregern) zu erkennen, die den Reifungsprozess aktivieren.

Nach ihrer Reifung wandern die dendritischen Zellen in die Lymphknoten, wo T-Zellen das auf der Oberfläche der reifen dendritischen Zellen präsentierte Antigen erkennen.

Durch diese Interaktion werden auch naive T-Zellen aktiviert, um Helfer-T-Zellen oder zytotoxische T-Zellen zu produzieren, die zum Ort der Infektion wandern, um eindringende Erreger zu zerstören.

* In Abwesenheit von Entzündung und Co-Stimulation stimuliert die Antigenpräsentation an den unreifen DC keine Immunantwort.

* Im Vergleich zu reifen dendritischen Zellen können unreife dendritische Zellen die Proliferation von T-Zellen nicht direkt aktivieren. Das liegt vor allem daran, dass sie nicht genügend Zytokine produzieren, die dafür notwendig sind.

Charakteristika reifer und unreifer dendritischer Zellen

Basierend auf mikroskopischen Untersuchungen wurden eine Reihe von morphologischen Unterschieden zwischen reifen und unreifen dendritischen Zellen identifiziert, die zu den Unterschieden in ihren jeweiligen Funktionen beitragen.

Im Vergleich zu reifen DCs, die eine raue Oberfläche haben (Projektionen ähnlich denen von Dendriten), haben unreife DCs eine runde und glatte Oberfläche.

Aufgrund dieser Unterschiede sind reife dendritische Zellen mit Hilfe von Fortsätzen auf ihrer Oberfläche gut für die Bewegung von einem Ort zum anderen angepasst. Diese Eigenschaft ermöglicht es ihnen, zu wandern und naive T-Zellen zu aktivieren. Unreife Zellen sind gut für die Phagozytose geeignet, ein Prozess, der es ihnen erlaubt, Antigenmaterial zu verarbeiten.

Neben den Unterschieden in der Morphologie gibt es auch Unterschiede in den Arten der produzierten Moleküle. Da unreife dendritische Zellen geringe Mengen an co-stimulatorischen Molekülen (z.B. CD83) sowie begrenzte Mengen an immunstimulatorischen Zytokinen produzieren, sind sie nicht in der Lage, naive T-Zellen direkt zu aktivieren.

Da reife Zellen jedoch in der Lage sind, ausreichende Mengen dieser Moleküle zu produzieren, sind sie in der Lage, naive T-Zellen zu aktivieren.

Während es sich als schwierig erwiesen hatte, verschiedene Phänotypen klassischer dendritischer Zellen anhand ihrer Oberflächenmarker zu beschreiben, haben neuere Studien herausgefunden, dass Zbtb46, ein cDC-spezifisches Antigen, hierfür zuverlässiger ist. Das liegt daran, dass das Gen sowohl in den cDCs von Maus und Mensch als auch in deren Vorläufern exprimiert wird.

Dendritische Zellen in der Haut

Als Mitglieder der dendritischen Familie tragen Langerhans-Zellen sowohl zu angeborenen als auch zu adaptiven Antworten bei. In der Haut befinden sie sich in der Epidermis, wo sie ein dichtes Netzwerk bilden. Dies ermöglicht ihnen eine effektive Interaktion mit eindringenden Mikroorganismen aus der äußeren Umgebung.

Unter normalen Umständen aktivieren Langerhans-Zellen regulatorische T-Zellen, die sich in der Haut befinden, und hemmen so T-Zell-Aktionen. Im Falle einer Infektion stimulieren sie sowohl angeborene antimikrobielle Antworten als auch eine adaptive Antwort durch die Aktivierung von Komponenten der T-Zellen.

Monozyten-abgeleitete dendritische Zellen

Während monozyten-abgeleitete dendritische Zellen von einigen nicht als dendritische Zellen angesehen wurden, sind sie, wie pDCs, als eine Untergruppe der dendritischen Zellen (nicht-klassische dendritische Zellen) akzeptiert worden.

Auf der Grundlage von Erkenntnissen aus einer Reihe früherer Studien kamen die Forscher zu dem Schluss, dass bei dendritischen Zellen, die in lymphoiden Organen und auf Schleimhautoberflächen vorkommen, die Differenzierung nicht im Knochenmark stattfindet. Einer der größten Beweise dafür war die Tatsache, dass die Subpopulationen dieser dendritischen Zellen nicht im Knochenmark gefunden werden konnten.

Es zeigte sich, dass Vorläufer dieser Populationen im Blut vorhanden sind. Zur Unterstützung fanden neue Studien heraus, dass sich Monozyten im Falle einer Infektion zu dendritischen Zellen differenzieren können. Aus diesem Grund werden von Monozyten abgeleitete dendritische Zellen auch als inflammatorische dendritische Zellen (inflammatory DCs) bezeichnet.

Typischerweise differenzieren sich Monozyten zu Makrophagen, die in der Lage sind, tote Zellen, Fremdmaterial und eingedrungene Mikroorganismen etc. aufzunehmen und zu eliminieren. Unter besonderen Umständen, unter dem Einfluss von Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) während einer Infektion, können sich Monozyten zu dendritischen Zellen differenzieren.

* Im Blut und im Knochenmark sind Monozyten etwa 20-mal häufiger als dendritische Zellen.

Funktionen von Monozyten-abgeleiteten dendritischen Zellen

Bevor sie sich zu dendritischen Zellen differenzieren, werden Monozyten zunächst durch Proteine, sogenannte Monozyten-Chemoattractant-Proteine (MCPs), an den Infektionsort rekrutiert. Mit Hilfe von kognitiven Rezeptoren (CCR2), die sich auf ihrer Oberfläche befinden, erkennen Monozyten MCPs und wandern zum Ort der Infektion, wo sie sich zu dendritischen Zellen differenzieren.

Als solche fungieren sie im Falle einer Entzündung als Vorläufer von Antigen-präsentierenden dendritischen Zellen. Sobald sie sich zu dendritischen Zellen differenziert haben, sind die Monozyten in der Lage, Antigene sowohl den naiven T-Zellen als auch den Gedächtnis-T-Zellen zur Immunantwort zu präsentieren.

* Phänotypisch ist es nicht einfach, zwischen Monozyten-abgeleiteten dendritischen Zellen (moDCs) und konventionellen dendritischen Zellen (cDCs) zu unterscheiden, da ihre Expressionsmuster von MHCII, CDIIb und CB11c ähnlich sind. Da von Monozyten abgeleitete dendritische Zellen jedoch CD64 exprimieren, hilft es, sie von klassischen dendritischen Zellen zu unterscheiden.

Anwendungen dendritischer Zellen in der Immunologie

Wie bereits erwähnt, sind dendritische Zellen die potentesten Antigen-präsentierenden Zellen. Aufgrund dieser Eigenschaft sind sie in der Lage, sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort zu aktivieren.

Abgesehen von ihrer Fähigkeit, Antigene zu verarbeiten und T-Zellen zu präsentieren (zur Aktivierung naiver T-Zellen), wurde auch gezeigt, dass dendritische Zellen verschiedene Moleküle exprimieren, die entweder einige Zellen des Immunsystems aktivieren oder solche Reaktionen hemmen/begrenzen.

Aufgrund dieser Eigenschaften sind dendritische Zellen einige der wichtigsten Zellen des Immunsystems, die als Brücke zwischen angeborenen und adaptiven Immunantworten fungieren.

Aufgrund der vorteilhaften Eigenschaften und der Fortschritte in der medizinischen Forschung waren Forscher in der Lage, Impfstoffe auf der Basis von dendritischen Zellen (DC-basiert) zu entwickeln, um eine Reihe von Krankheiten zu behandeln. Ein gutes Beispiel dafür sind Immuntherapien, die zur Behandlung von Krebs entwickelt wurden.

Da dendritische Zellen in der Lage sind, Immunantworten zu aktivieren, zielen diese Behandlungsformen darauf ab, spezifische Immunzellen zu aktivieren, um Krebszellen anzugreifen und zu zerstören. Bei der Verwendung von pegyliertem IFN-α beispielsweise ist das primäre Ziel, tumorspezifische Immunzellen so zu beeinflussen, dass sie bösartige Zellen zerstören.

Neben Immuntherapien, die auf die Behandlung von Krankheiten wie Krebs abzielen, werden DC-basierte Behandlungen auch zur Förderung der Immuntoleranz von Allotransplantaten eingesetzt. Behandlungen, die auf tolerogenen dendritischen Zellen basieren, werden eingesetzt, um die Immuntoleranz aufrechtzuerhalten und so eine Gewebeabstoßung zu verhindern.

Siehe auch: Weiße Blutkörperchen Hauptseite, Agranulozyten und Mastzellen

Zurück zum Lernen über Immunologie

Zurück von Dendritische Zellen zu MicroscopeMaster home

Cindy Audiger et al. (2018). Die Bedeutung von dendritischen Zellen bei der Aufrechterhaltung der Immuntoleranz. ncbi.

Ghada Mohammad Zaki Al-Ashmawy. (2018). Dendritische Zell-Subsets, Reifung und Funktion.

Haibin Li und Bingyi Shi. (2015). Tolerogenic dendritic cells and their applications in transplantation

Jorge Schettini and Pinku Mukherjee. (2008). Physiologische Rolle der plasmazytoiden dendritischen Zellen und ihre mögliche Verwendung in der Krebsimmunität.

Leslie Guéry und Stéphanie Hugues. (2013). Tolerogenic and Activatory Plasmacytoid Dendritic Cells in Autoimmunity. ncbi.