if(typeof __ez_fad_position != ‘undefined’){__ez_fad_position(‘div-gpt-ad-microscopemaster_com-box-2-0’)};Dendritische CellenDefinitie, Productie, Functie en Immunologie

In de mens en bij andere dieren is een verscheidenheid aan dendritische cellen geïdentificeerd en ingedeeld in de volgende categorieën:

• Conventionele dendritische cellen (cDC’s)
• Plasmacytoïde dendritische cellen (pDC’s)
• Monocyte-afgeleide dendritische cellen -. Vaak gebruikt bij immunotherapie tegen kanker

* De naam dendritische cellen is te danken aan het feit dat deze cellen lange takken/uitlopers hebben die lijken op die van dendrieten (uitlopers van zenuwcellen).

Productie van dendritische cellen

Volgens studies die tot doel hadden de productie van dendritische cellen bij muizen te observeren, merkten onderzoekers op dat met uitzondering van de Langerhans-cellen (een type dendritische cellen dat algemeen voorkomt in de epidermale lagen en diverse epithelia) dendritische cellen afkomstig zijn van precursors (monocyt-dendritische cel precursors) die in het beenmerg worden aangetroffen.

Deze cellen, ook bekend als macrofaag-dendritische cel voorlopers delen zich om de gemeenschappelijke monocyt progenitors en gemeenschappelijke dendritische cel progenitors (cDP’s) te produceren, waarbij de gemeenschappelijke dendritische progenitors uiteindelijk aanleiding geven tot pre-dendritische cellen en plasmacytoïde dendritische cellen.

Deze cellen migreren op hun beurt naar de lymfoïde (en niet-lymfoïde) weefsels, waar zij differentiëren om subsets van de klassieke dendritische cellen te produceren.

Bij de mens blijken de hematopoiëtische stamcellen in het beenmerg zich eerst te differentiëren in multi-lymfoïde progenitorcellen en granulocyte-macrofaag progenitorcellen alvorens aanleiding te geven tot het menselijke equivalent van macrofaag-dendritische celprogenitorcellen (of gewone dendritische celprogenitorcellen).

De MDP-achtige progenitor (of CDP-achtige progenitor) differentieert op zijn beurt tot plasmacytoïde dendritische cel en pre-dendritische cellen die uiteindelijk aanleiding geven tot respectievelijk plasmacytoïde dendritische cellen en klassieke dendritische cellen.

De MDP- of CDP-achtige progenitor produceert ook een gemeenschappelijke monocyte progenitor die differentieert tot monocyten die uiteindelijk aanleiding geven tot ontstekingsmonocyte-afgeleide dendritische cellen.

* Vergeleken met de andere dendritische cellen worden Langerhanscellen geproduceerd door de voorlopercellen die zich in de dooierzak of foetale lever bevinden.

De verschillende subtypen dendritische cellen (bijv. Langerhanscellen, Plasmacytoïde DC, Interdigiterende DC en Myeloïde DC) hebben niet alleen een verschillende oorsprong, maar ook verschillende receptoren en uiteenlopende functies.

Door hun heterogene aard met betrekking tot fenotype, locatie in het lichaam, alsmede hun respectieve immunologische functies, zijn zij goed in staat de juiste immuunreacties te stimuleren wanneer zij worden blootgesteld aan verschillende soorten binnendringende ziekteverwekkers.

Plasmacytoïde dendritische cellen (pDC)

Plasmacytoïde dendritische cellen zijn een subset van dendritische cellen die type I-interferonen vrijgeven in aanwezigheid van virale en bacteriële pathogenen. Omdat dit een van hun belangrijkste kenmerken is, worden zij in sommige boeken beschreven als professionele type I interferon producerende cellen.

Door de productie van cytokinen en hun rol bij de Ag-presentatie, verbinden plasmacytoïde dendritische cellen het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem, waardoor zij een belangrijke bijdrage leveren aan het immuunsysteem als geheel.

Zoals klassieke/conventionele dendritische cellen zijn plasmacytoïde dendritische cellen afkomstig van hematopoietische stamcellen in het beenmerg en maken ze ongeveer 0,05 procent uit van het totaal aan mononucleaire cellen in het perifere bloed.

Morfologisch gezien zijn ze middelgroot met een gemiddelde diameter tussen die van lymfocyten en monocyten in. Ze hebben een afgeronde/ovale kern die onder de microscoop enigszins ingedeukt kan lijken.

Enkele van de andere celkenmerken van plasmacytoïde dendritische cellen zijn:

• Reticulair/fijn verspreid chromatine
• Eosinofiel cytoplasma
• Slecht zichtbare nucleoli

Productie van IFN-1

Terwijl een aantal andere cellen type I interferon kan produceren, is het de unieke moleculaire aanpassing van plasmacytoïde dendritische cellen die hen de term “professionele type I interferonproducerende cellen” heeft opgeleverd. Als gevolg van deze unieke eigenschap zijn zij zeer geschikt om vreemde nucleïnezuren op te merken en bijgevolg grote hoeveelheden interferon te produceren.

Om deze reden worden plasmacytoïde dendritische cellen in het lichaam gebruikt om verschillende pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP’s) te herkennen (b.v. viraal enkelstrengs RNA, CpG nucleotide DNA-sequenties van bacteriën, peptidoglycanen en lipopolysacchariden, enz.), waardoor zij worden gestimuleerd om signalen als interleukine-6 en type I interferonen af te scheiden en vrij te geven als reactie op de infectie.

Hierbij stimuleert de aanwezigheid van de ziekteverwekker de TLR8-MyD88-IRF7-route, die op zijn beurt de productie van type I-interferon door plasmacytoïde dendritische cellen stimuleert.

* De transcriptie van type I-interferon wordt gereguleerd door een aantal interferonregulerende factoren, zoals IRF-3 en IRF-7, en de transcriptiefactor NF-kB.

* pDC’s kunnen 100 tot 1000 maal meer type I-interferon produceren dan andere bloedcellen.

Zodra de eiwitten (type I-interferonen) vrijkomen, activeren zij direct diverse activiteiten van zowel de aangeboren als de adaptieve immuniteit als reactie op de binnendringende ziekteverwekker.

IFN- α en β activeren de cytotoxische en fagocytische activiteiten van macrofagen, het vermogen van klassieke dendritische cellen om antigenen te presenteren, de productie van proinflammatoire cytokinen, en TNF-α, enz.

Door deze mechanismen worden zowel het aangeboren als het adaptieve immuunsysteem geactiveerd om te reageren op bepaalde binnendringende ziekteverwekkers en deze effectief te vernietigen.

Een aantal van de andere functies van type I-interferonen in het immuunsysteem zijn:

– Opregulering van de productie van IFN-y door natural killercellen en T-cellen. Hierbij werkt IFN-y, dat antivirale eigenschappen heeft, tegen virale pathogenen

– Remmen van de replicatie van virussen en de verspreiding van bacteriën in het lichaam

Door binding aan de IFN-α en IFN-β-receptoren die zich op het oppervlak van pDC’s bevinden, stimuleert IFN-1 ook een positieve autocriene feedback-respons.

Naast type I interferon produceren plasmacytoïde dendritische cellen ook interleukine 6 en tumornecrosefactor-α, die niet alleen de klassieke dendritische cellen activeren, maar ook de differentiatie van B-cellen in antilichaam-producerende cellen in gang zetten.

Door de markers op T-cellen te activeren, is ook aangetoond dat type I-interferonen de antitumorrespons op lange termijn bevorderen om de ontwikkeling van tumorcellen tegen te gaan.

Tolerogene eigenschappen – Van pDC’s is aangetoond dat zij op een aantal manieren tolerogene eigenschappen bezitten. Zo bevorderen thymische pDC’s Treg (regulatoire T-cellen), terwijl pDC’s die zich in de lever en de luchtwegen bevinden orale en mucosale tolerantie regelen.

Als antigeenpresenterende cellen

Hoewel dit niet hun primaire functie is, is ook aangetoond dat pDC’s fungeren als antigeenpresenterende cellen. Na een ontsteking worden grote aantallen van deze cellen gerekruteerd in het geïnfecteerde/ontstoken weefsel, de drainerende lymfeklieren en de lymfeklieren waar zich T-cellen bevinden.

Hier activeren pDC’s de T-cellen door zich te hechten aan antigenen, deze te verwerken en te presenteren met behulp van MHCI- en MHCII-moleculen. Als onrijpe cellen zijn pDC’s niet in staat om de proliferatie van T-cellen effectief te bevorderen. Volgens een aantal studies is ook aangetoond dat zij regulatoire T-cellen onderdrukken.

* Hierbij moet worden opgemerkt dat het antigeen-presenterende vermogen van pDC’s alleen in vitro is aangetoond. Daarom zijn er meer studies nodig om onomstotelijk vast te stellen of dit ook in vivo gebeurt.

HIV en auto-immuunziekten bij de mens

Zo zijn pDC’s weliswaar betrokken bij een verminderde virale verspreiding tijdens de eerste stadia van de HIV-infectie, maar van een voortdurende productie van IFN tijdens latere stadia van de virale replicatie is aangetoond dat deze een hyperactivering van polyklonale T-cellen en de daaruit voortvloeiende depletie van deze cellen (pDC’s) bevordert.

In het geval van HIV-infecties is gesuggereerd dat de rol van pDC’s verschuift van beschermend naar pathogeen. In de eerste stadia van de HIV-infectie zijn pDC’s betrokken bij een verminderde verspreiding van het virus, maar in latere stadia van de virusreplicatie is gebleken dat de aanhoudende productie van IFN leidt tot hyperactivatie van polyklonale T-cellen en de daaruit voortvloeiende depletie van deze cellen (pDC’s).

Terwijl de infectie voortduurt, verliezen pDC’s geleidelijk hun functionaliteit en raken zij uitgeput, hetgeen direct bijdraagt tot immunodeficiëntie. Behalve dat pDC’s bijdragen aan immunodeficiëntie, zijn ze ook in verband gebracht met auto-immuunziekten bij de mens.

Bij ziekten als psoriasis en systemische lupus erythematosus is aangetoond dat het hoge niveau van IFN dat door pDC-cellen wordt geproduceerd, bijdraagt aan auto-immuniteit.

Conventionele dendritische cellen (cDC’s)

Ook wel klassieke dendritische cellen (of myeloïde dendritische cellen) genoemd, zijn conventionele dendritische cellen alle verschillende soorten dendritische cellen, met uitzondering van plasmacytoïde dendritische cellen. Omdat zij zich in het weefsel bevinden, zijn conventionele dendritische cellen goed geplaatst om verschillende exogene en endogene antigenen te identificeren en de passende immunologische reacties te activeren.

Zoals sommige andere cellen van het immuunsysteem, zijn klassieke/conventionele dendritische cellen van korte duur. Zij worden echter regelmatig aangevuld door klassieke dendritische celprecursors die in het bloed circuleren. Momenteel worden conventionele dendritische cellen onderverdeeld in twee hoofdcategorieën. Hiertoe behoren onrijpe en rijpe dendritische cellen.

In het lichaam kunnen onvolgroeide dendritische cellen (die zich differentiëren uit monocyten) worden aangetroffen in de perifere weefsels. Hier slokken ze verschillende soorten ziekteverwekkers/antigenen op via een proces dat bekend staat als niet-selectieve actine-gemedieerde fagocytose.

Eenmaal opgenomen, worden de antigenen/pathogenen vervolgens afgebroken, waardoor dendritische cellen (onvolgroeide dendritische cellen) het antigene materiaal kunnen verwerken en presenteren.

Antigeen materiaal moet worden gekoppeld/gehecht aan de major histocompatibility complex moleculen om op het celoppervlak te worden gepresenteerd.

De rijping van dendritische cellen daarentegen wordt geactiveerd door PAMPs (pathogen-geassocieerde moleculaire patronen). Met behulp van patroonherkenningsreceptoren als toll-like receptoren (TLR’s) zijn dendritische cellen in staat PAMP’s (signalen van binnendringende ziekteverwekkers) te herkennen, die het maturatieproces activeren.

Als ze eenmaal volgroeid zijn, migreren de dendritische cellen naar de lymfeklieren waar T-cellen het antigeen herkennen dat op het oppervlak van de volgroeide dendritische cellen wordt gepresenteerd.

Door deze interactie worden naïeve T-cellen ook geactiveerd om helper-T-cellen of cytotoxische T-cellen te produceren die naar de plaats van infectie migreren om de binnendringende ziekteverwekker te vernietigen.

* In afwezigheid van ontsteking en co-stimulatie stimuleert antigeenpresentatie aan de onrijpe DC geen immuunrespons.

* In vergelijking met rijpe dendritische cellen kunnen onrijpe dendritische cellen de proliferatie van T-cellen niet rechtstreeks activeren. Dit is grotendeels te wijten aan het feit dat zij hiervoor niet voldoende cytokinen produceren.

Kenmerkend voor rijpe en onrijpe dendritische cellen

Op basis van microscopisch onderzoek zijn een aantal morfologische verschillen tussen rijpe en onrijpe dendritische cellen geïdentificeerd die bijdragen aan de verschillen in hun respectieve functies.

In vergelijking met rijpe DC’s die een ruw oppervlak hebben (projecties vergelijkbaar met die van dendrieten), hebben onrijpe DC’s een rond en glad oppervlak.

Door deze verschillen zijn rijpe dendritische cellen, met behulp van uitsteeksels op hun oppervlak, goed aangepast voor verplaatsing van de ene plaats naar de andere. Dit kenmerk stelt hen in staat te migreren en naïeve T-cellen te activeren. Onrijpe cellen zijn goed geschikt voor fagocytose, een proces dat hen in staat stelt antigeen materiaal te verwerken.

Naast verschillen in morfologie, zijn er ook verschillen in de soorten moleculen die worden geproduceerd. Omdat onrijpe dendritische cellen weinig co-stimulerende moleculen (bijv. CD83) en beperkte hoeveelheden immuunstimulerende cytokinen produceren, zijn ze niet in staat om naïeve T-cellen direct te activeren.

Omdat rijpe cellen wel in staat zijn om voldoende van deze moleculen te produceren, zijn ze wel in staat om naïeve T-cellen te activeren.

* Hoewel het een uitdaging is gebleken om verschillende fenotypen van klassieke dendritische cellen te beschrijven op basis van hun oppervlaktemarkers, is uit recente studies gebleken dat Zbtb46, een cDC-specifiek antigeen, hiervoor betrouwbaarder is. Dit komt doordat het gen tot expressie komt in de cDC’s van zowel muizen als mensen, alsmede in hun progenitorcellen.

Dendritische cellen in de huid

Als leden van de dendritische familie dragen Langerhanscellen bij aan zowel aangeboren als adaptieve reacties. In de huid bevinden ze zich in de opperhuid, waar ze een dicht netwerk vormen. Daardoor kunnen ze doeltreffend reageren op binnendringende micro-organismen uit de externe omgeving.

Onder normale omstandigheden activeren Langerhanscellen regulerende T-cellen in de huid, waardoor T-celacties worden geremd. In het geval van een infectie stimuleren zij zowel aangeboren antimicrobiële reacties als een adaptieve respons door componenten van T-cellen te activeren.

Monocyte-Derived Dendritic Cells

Werd door sommigen de monocyte-derived dendritic cells niet als dendritische cellen beschouwd, toch zijn ze, net als pDC’s, geaccepteerd als een subset van dendritische cellen (niet-klassieke dendritische cellen).

Op basis van bevindingen uit een aantal eerdere studies concludeerden de onderzoekers dat voor dendritische cellen die worden aangetroffen in lymfoïde organen en mucosale oppervlakken, differentiatie niet optrad in het beenmerg. Een van de belangrijkste bewijzen hiervoor was het feit dat de subpopulaties van deze dendritische cellen niet in het beenmerg konden worden gevonden.

Volgens de bevindingen waren er wel voorlopers van deze populaties aanwezig in het bloed. Ter ondersteuning bleek uit nieuwe studies dat in het geval van een infectie, monocyten kunnen differentiëren in dendritische cellen. Om deze reden worden van monocyten afgeleide dendritische cellen ook wel inflammatoire dendritische cellen (inflammatory DCs) genoemd.

Typisch differentiëren monocyten zich tot macrofagen, die in staat zijn om dode cellen, vreemd materiaal en binnendringende micro-organismen, etc. op te nemen en te elimineren. In speciale omstandigheden, onder invloed van granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) tijdens een infectie, kunnen monocyten zich differentiëren tot dendritische cellen.

* In bloed en beenmerg komen ongeveer 20 keer zoveel monocyten voor als dendritische cellen.

Functies van monocyt-afgeleide dendritische cellen

Voordat ze zich differentiëren in dendritische cellen, worden monocyten eerst naar de plaats van infectie gerekruteerd door eiwitten die bekend staan als monocyte chemoattractant proteins (MCP’s). Met behulp van cognate receptoren (CCR2) op hun oppervlak, detecteren monocyten MCP’s en migreren ze naar de plaats van infectie, waar ze zich differentiëren tot dendritische cellen.

Zo fungeren ze als voorlopers van antigeenpresenterende dendritische cellen in het geval van een ontsteking. Eenmaal gedifferentieerd tot dendritische cellen, zijn de monocyten in staat om antigenen te presenteren aan zowel de naïeve T-cellen als de geheugen T-cellen voor immuunreactie.

* Fenotypisch is het niet gemakkelijk om onderscheid te maken tussen van monocyten afgeleide dendritische cellen (moDC’s) en conventionele dendritische cellen (cDC), omdat hun expressiepatronen van MHCII, CDIIb, en CB11c vergelijkbaar zijn. Omdat van monocyten afgeleide dendritische cellen echter CD64 tot expressie brengen, helpt dit om ze te onderscheiden van klassieke dendritische cellen.

Toepassingen van dendritische cellen in de immunologie

Zoals eerder vermeld, zijn dendritische cellen de krachtigste antigeen-presenterende cellen. Vanwege deze eigenschap zijn zij in staat om zowel de aangeboren als de adaptieve immuunreacties te activeren.

Naast hun vermogen om antigenen te verwerken en aan T-cellen te presenteren (om naïeve T-cellen te activeren), is van dendritische cellen ook aangetoond dat zij verschillende moleculen tot expressie brengen die ofwel bepaalde cellen van het immuunsysteem activeren ofwel dergelijke reacties remmen/beperken.

Dankzij deze eigenschappen behoren dendritische cellen tot de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, die als brug fungeren tussen aangeboren en adaptieve immuunreacties.

Dankzij de gunstige eigenschappen en de vooruitgang in het medisch onderzoek, zijn onderzoekers in staat geweest vaccins te ontwikkelen op basis van dendritische cellen (DC) om te proberen een aantal ziekten te behandelen. Een goed voorbeeld hiervan zijn immunotherapieën die zijn ontwikkeld om te proberen kanker te behandelen.

Gezien het feit dat dendritische cellen in staat zijn om immuunreacties te activeren, zijn deze vormen van behandeling gericht op het activeren van specifieke immuuncellen om kankercellen aan te pakken en te vernietigen. Bij gebruik van gepegyleerde IFN-α, bijvoorbeeld, is het primaire doel tumorspecifieke immuuncellen te beïnvloeden om kwaadaardige cellen te vernietigen.

Naast immunotherapieën voor de behandeling van ziekten als kanker worden op DC gebaseerde behandelingen ook gebruikt om de immuuntolerantie van allograften te bevorderen. Behandelingen op basis van tolerogene dendritische cellen worden gebruikt om de immuuntolerantie in stand te houden en zo weefselafstoting te voorkomen.

Zie ook: Witte bloedcellen hoofdpagina, Agranulocyten en Mastcellen

Terug naar leren over Immunologie

Terug van Dendritische cellen naar MicroscopeMaster home

Cindy Audiger et al. (2018). Het belang van dendritische cellen bij het behoud van immuuntolerantie. ncbi.

Ghada Mohammad Zaki Al-Ashmawy. (2018). Dendritische cel Subsets, Maturatie en Functie.

Haibin Li en Bingyi Shi. (2015). Tolerogene dendritische cellen en hun toepassingen in transplantatie

Jorge Schettini en Pinku Mukherjee. (2008). Physiological Role of Plasmacytoid Dendritic Cells and Their Potential Use in Cancer Immunity.

Leslie Guéry en Stéphanie Hugues. (2013). Tolerogene en activerende Plasmacytoïde Dendritische Cellen in auto-immuniteit. ncbi.