Glioblastoma Multiforme na década de 70: “Tratar ou não tratar com radioterapia?”
4 DISCUSSÃO
O nosso objectivo era avaliar as taxas de sobrevivência dos pacientes mais velhos com GBM, analisar os preditores de sobrevivência, e fornecer orientações sobre como estes pacientes devem ser geridos. O corte de idade para os pacientes “mais velhos” permanece controverso dado o estatuto de desempenho heterogéneo dentro desta coorte de pacientes. Definimos os pacientes mais velhos como aqueles com idade de ≥70 anos. Esta idade foi escolhida porque temos uma população envelhecida em que a incidência de GBM é susceptível de aumentar. Além disso, o ensaio histórico Stupp et al6 excluiu doentes com mais de 70 anos de idade e, portanto, não existe uma “abordagem padrão” para este grupo populacional.
A nossa EM global de 6 meses é consistente com estudos anteriores.3, 7 Quando analisados em termos de intenção de tratamento, encontramos pacientes com idades entre os 70-75 anos tratados radicalmente com RT padrão e TMZ concomitante tiveram um resultado favorável com uma EM de 10,6 meses. Os pacientes radicais que receberam TMZ e foram submetidos a um desclassificação tiveram um tempo de EM de 12,5 meses. Estes números comparam-se bem com os resultados do protocolo Stupp.6
Os nossos resultados estão em concordância com os ensaios anteriormente relatados em doentes ≥70 anos. Num ensaio prospectivo italiano, 32 pacientes, com idade de ≥70 anos, que foram submetidos a cirurgia seguida de RT adjuvante (60 Gy/30#) com concomitância e TMZ adjuvante foram considerados como tendo uma EM de 10,6 meses e a sobrevida mediana sem progressão foi de 7 meses.8 Chang-Halpenny et al9 realizaram uma revisão retrospectiva de 129 pacientes idosos com uma idade mediana de 70 anos. Os pacientes tratados com RT padrão e TMZ concomitante tiveram um tempo médio até à morte de 13 meses em comparação com 5,4 meses nos pacientes tratados com RT e TMZ abreviadas. Na revisão de Chang-Halpenny et al, o doente “mais velho” (idade média de 75 anos) e o doente com menos ressecções totais brutas e menor pontuação de desempenho karnofsky (KPS) tenderam a receber RT abreviada,9 características semelhantes às dos doentes que receberam RT paliativa na nossa coorte.
Mais recentemente, regimes hipofractionados de RT com TMZ concomitante foram sugeridos como opções de tratamento para doentes idosos com GBM com alguns resultados promissores.10 Contudo, a nossa EM global de 10,6 meses na nossa coorte radical recebendo TMZ concomitante excede a EM de 9,3 meses observada no estudo de Perry et al.10 A idade média dos doentes no estudo de Perry et al foi semelhante à nossa aos 73 anos. Reportaram uma EM de 9,3 meses no grupo de RT hipofracção (40,05 Gy em 15 fracções) e TMZ em comparação com 7,6 meses no grupo só de RT. De notar que a percentagem de ressecções cirúrgicas, 68,3% no estudo de Perry et al e os 67% no nosso grupo radical eram semelhantes, e a KPS em ambos variava de 0 a 2.
Os nossos pacientes tratados com regimes “paliativos” de RT não se saíam bem independentemente da idade (EM de 4,9 meses). Roa et al compararam a sobrevivência em pacientes mais velhos que receberam RT abreviada (40 Gy/15#) versus RT padrão (60 Gy/30#) e encontraram EM semelhante de 5,6 meses versus 5,1 meses.7 Ao contrário de Roa et al, encontrámos uma diferença estatisticamente significativa de sobrevivência entre os tratados com RT padrão em comparação com os regimes de RT paliativa (P < 0,0005). Há que reconhecer que, embora o nosso estudo tenha encontrado uma EM global pobre para pacientes tratados com RT paliativa, pode haver um papel para a RT de curso mais curto em pacientes adequados10, 11 especialmente em pacientes com poucas probabilidades de tolerar um regime padrão de RT e o compromisso hospital/paciente ligado a este horário. Malmstrom et al realizaram um estudo centrado apenas na TMZ, versus a RT padrão versus a hipofracção (34 Gy/10#) RT. Para idades superiores a 70 anos, a sobrevivência foi melhor com TMZ e com RT hipofractionada do que com RT padrão. HR para a RT hipofractiva versus RT padrão foi de 0,59 (95% CI 0,37-0,93), P = 0,02.11 De notar que apenas pacientes com PS 0-2 foram incluídos neste estudo (excepto uma pontuação de 3 devido a défice neurológico), enquanto que a nossa coorte paliativa tinha 11% de pacientes com PS = 3. Verificou-se que a toxicidade neurológica e o uso de esteróides eram menos na RT hipofractiva do que na RT padrão,12 algo que não foi avaliado no nosso estudo.
O papel da TMZ como monoterapia é outra consideração para pacientes idosos, não explorada no nosso estudo actual. A TMZ dada à metilação promotora de MGMT tumoral tem sido associada a uma sobrevivência mais longa do que aqueles sem metilação promotora de MGMT.11 De notar que Malmstrom et al. não encontraram qualquer diferença na sobrevivência entre aqueles metilados ou não metilados tratados com RT. Também não encontrámos qualquer diferença no resultado com base no estatuto de MGMT. Contudo, o estado de MGMT não estava disponível em 36% dos nossos pacientes e apenas 29% eram metilados.
Biópsia apenas, ECOG PS 3 vs 0, e idade crescente foram todos considerados como preditores independentes de maus resultados na nossa coorte de pacientes. Encontrámos o preditor mais forte de resultados mais fracos foi ECOG PS = 3. O perigo ou risco de morte estimado aumenta 6,4 vezes neste grupo em comparação com o grupo ECOG PS = 0. O nosso grupo radical, que tinha a melhor EM em geral, foi considerado como tendo apenas pacientes com PS 0-2, sendo que 76% dos pacientes tinham uma PS ≤ 1. Estudos anteriores explorando o papel da RT em doentes idosos com GBM, com resultados promissores, foram realizados em bons doentes com PS. Keime-Guibert et al compararam a RT (50 Gy/1,8 Gy por fracção) e os melhores cuidados de apoio (BSC) em comparação com a BSC apenas, encontraram uma EM significativamente melhorada de 7 meses em comparação com 4 meses no grupo apenas com BSC. Todos os pacientes tinham uma SPK de 70 ou mais.13 Estes estudos mostram que os pacientes que beneficiam de RT são aqueles com um bom estado de desempenho. Resultados semelhantes aos nossos foram encontrados por Harris et al14 que avaliaram pacientes idosos (com idade de ≥ 75 anos) para determinar resultados de sobrevivência após radioterapia com modulação de intensidade. Na análise univariada, os preditores independentes de sobrevivência incluíram idade mais jovem (P = 0,02), melhor estado de desempenho (P = 0,014), e maior extensão de ressecção (P = 0,002), além disso consideraram o uso de TMZ (P<0,001) como sendo preditivo de sobrevivência. Numa estimativa de análise de partição recursiva, Scott et al15 identificaram quatro subgrupos prognósticos baseados na extensão da cirurgia, idade (><75), e pontuação KPS (><70) em três coortes de doentes com GBM > 70 anos e encontraram esclerose múltipla decrescente em doentes com estatuto de desempenho reduzido e naqueles que tiveram intervenção cirúrgica limitada. A má SBK é consistentemente considerada como um factor de prognóstico fraco na sobrevivência de doentes idosos com GBM14, 16-18 e continua a ser um factor importante na determinação das decisões de tratamento, para além da idade.
A nossa análise mostrou que o avanço da idade estava associado a uma má sobrevivência. A EM para doentes com ≥76 anos de idade foi de 4,8 meses. O perigo ou risco de morte estimado aumentou 1,06 vezes por cada aumento de 1 ano de idade. Após ajustamento para os efeitos de outros covariáveis, haveria um aumento estimado de 10,6 vezes na FC por morte de um paciente com 80 anos de idade, em comparação com um paciente com 70 anos de idade. Quando analisado separadamente, a idade foi também considerada como um de dois factores preditivos significativos associados a um melhor resultado no grupo radical (sendo a extensão da cirurgia o outro factor preditivo). O risco estimado aumentou 1,4 vezes para cada aumento de 1 ano de idade, após ajustamento para os efeitos do ECOG PS, a extensão da cirurgia, e a dose de RT. Os nossos resultados são consistentes com a literatura anterior citando a idade avançada como um factor significativo de má sobrevivência.1, 15 Um estudo anterior baseado na população não encontrou diferença na sobrevivência entre pacientes mais jovens e mais velhos tratados apenas com cirurgia ou BSC sugerindo que taxas de sobrevivência mais baixas em pacientes mais velhos com GBM podem ser em parte devido a uma menor resposta à RT.1 A qualidade de sobrevivência diminui com o avanço da idade19 e os pacientes não aptos para a terapia radical deveriam idealmente ser poupados às possíveis toxicidade de um tratamento que potencialmente oferece pouca vantagem de sobrevivência. O nosso estudo encontrou uma associação estatisticamente significativa entre idade e intenção de tratamento com apenas 3% dos pacientes com 76 anos ou mais de idade tratados radicalmente. A idade média do nosso grupo radicalmente tratado foi de 71 anos. Uma revisão populacional feita por Iwamoto et al4 descobriram que a idade era o preditor mais significativo de ressecção, RT, ou quimioterapia; com o avanço da idade associado ao uso decrescente das três modalidades.
Consistente com a literatura, a nossa coorte de pacientes que apenas fizeram biopsia, teve um resultado mais pobre (4,9 meses vs 8,0 meses no grupo debulked). Apenas os pacientes que fizeram biópsia tinham 2,4 vezes mais probabilidades de ter um evento (HR 2,4). Noorbakhsh et al20 relataram uma melhoria de 2 a 3 meses na sobrevivência global em pacientes submetidos a ressecção total bruta em comparação com a ressecção subtotal em todas as idades. Chang-Halpenny et al9 descobriram que uma cirurgia mais extensa estava associada a um maior tempo de sobrevivência (HR 0,466). 1 relataram que a idade não foi considerada como preditiva de má sobrevivência em pacientes tratados apenas com cirurgia, salientando o facto de a ressecção cirúrgica continuar a ser uma opção de tratamento válida em pacientes cuidadosamente seleccionados que podem não receber mais tratamento adjuvante. Uma meta-análise e revisão sistemática realizada por Almenawer et al 2015, que incluiu pacientes com idade de ≥60 anos, 34 estudos, e 12607 participantes, descobriu que quando a ressecção tumoral (de qualquer extensão) foi comparada apenas à biopsia, houve uma diferença média de 3,88 meses em OS (95% CI: 2,14-5,62, P < 0,001) de KPS pós-operatório, sobrevida livre de progressão, e mortalidade também foram encontrados como sendo superiores nos pacientes da ressecção.21 Com base nos nossos resultados e estudos anteriores, a ressecção tumoral, quando considerada segura para o paciente, deve ser sempre considerada na gestão do paciente idoso com GBM.
Existem algumas limitações ao nosso estudo relacionadas com a sua natureza retrospectiva. As decisões de tratar radicalmente ou paliativamente baseavam-se nos resultados da MDT. Assim, o melhor resultado em pacientes radicais pode estar relacionado com a selecção de pacientes com melhor prognóstico. Seguindo em frente, o envolvimento de um oncogeriátrico e de ferramentas de avaliação padronizadas também deve ser incorporado na MDT para ajudar a orientar as decisões de tratamento.22, 23
Qualidade de vida, que é especialmente importante na GBM, nem sempre esteve disponível nas notas e, portanto, não foi avaliada neste estudo. A neurotoxicidade e os efeitos secundários da MDT não foram avaliados. Muito poucos dos nossos coortes paliativos tratados com regimes abreviados de RT, receberam TMZ concomitantes. Apesar disto, o nosso estudo inclui uma grande coorte de pacientes de uma única instituição, com uma definição rigorosa da idade avançada, avaliando as práticas de tratamento, e a sobrevivência neste desafiante grupo etário. A taxa de sobrevivência dos nossos pacientes tratados com o protocolo Stupp6 no grupo etário dos 70-75 anos, especialmente quando debulhados cirurgicamente, aproxima-se dos resultados do ensaio Stupp,6 que incluiu apenas pacientes com idades compreendidas entre ≤70 anos.
Com a nossa população envelhecida, estamos a assistir a uma nova geração de doentes idosos em forma e activos e acreditamos, com base nas nossas taxas de sobrevivência encorajadoras para doentes com 70-75 anos tratados com o protocolo Stupp,6 que temos agora uma categoria de idosos “jovens” e que o termo “idosos” para doentes com GBM deve ser redefinido como idade ≥76 anos. O tratamento de modalidade combinada com a dose padrão RT deve ser considerado para pacientes cuidadosamente seleccionados ≤75 anos. Esta recomendação é apoiada por uma revisão de Laperriere et al que recomendaram que pacientes com ≥70 anos de idade com boa PS (OMS PS 0-2) e boa ressecção pudessem ser considerados para RT padrão & terapia TMZ.24 Acima da idade de 76 anos, infelizmente, descobrimos que pacientes tratados com RT tinham uma sobrevida reduzida. Descobrimos que a idade não é apenas um número e não pode ser ignorada. As decisões de tratamento de doentes idosos com GBM devem ter em consideração a idade, extensão da cirurgia, e PS.