if(typeof __ez_fad_position != ‘undefined’){__ez_fad_position(‘div-gpt-ad-microscopemaster_com-box-2-0’)};Cellules dendritiquesDéfinition, production, fonction et immunologie

Chez l’homme et d’autres animaux, une variété de cellules dendritiques ont été identifiées et classées dans les catégories suivantes :

• Cellules dendritiques conventionnelles (cDCs)
• Cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs)
• Cellules dendritiques dérivées de monocytes -. Souvent utilisées en immunothérapie du cancer

* Le nom de cellules dendritiques est dû au fait que ces cellules ont de longues branches/extensions ressemblant à celles des dendrites (extensions des cellules nerveuses).

Production de cellules dendritiques

Selon des études qui visaient à observer la production de cellules dendritiques chez la souris, les chercheurs ont remarqué qu’à l’exception des cellules de Langerhans (un type de cellules dendritiques que l’on trouve couramment dans les couches épidermiques et divers épithéliums), les cellules dendritiques proviennent de précurseurs (précurseurs de cellules monocytes-dendritiques) présents dans la moelle osseuse.

Ces cellules, également appelées précurseurs de cellules macrophages-dendritiques, se divisent pour produire les progéniteurs monocytes communs ainsi que les progéniteurs de cellules dendritiques communs (cDP), les progéniteurs dendritiques communs donnant finalement naissance aux cellules pré-dendritiques et aux cellules dendritiques plasmacytoïdes.

À leur tour, ces cellules migrent vers les tissus lymphoïdes (ainsi que non lymphoïdes) où elles se différencient pour produire des sous-ensembles de cellules dendritiques classiques.

Chez l’homme, il a été démontré que les cellules souches hématopoïétiques situées dans la moelle osseuse se différencient d’abord en progéniteurs multi-lymphoïdes et en cellules progénitrices granulocytes-macrophages avant de donner naissance à l’équivalent humain des progéniteurs de cellules macrophages-dendritiques (ou progéniteurs de cellules dendritiques communes).

À son tour, le progéniteur de type MDP (ou progéniteurs de type CDP) se différencie pour produire la cellule dendritique plasmacytoïde et les cellules pré-dendritiques qui donnent finalement naissance aux cellules dendritiques plasmacytoïdes et aux cellules dendritiques classiques respectivement.

Les progéniteurs de type MDP ou CDP produisent également un progéniteur de monocyte commun qui se différencie pour former des monocytes qui donnent finalement naissance aux cellules dendritiques inflammatoires dérivées de monocytes.

* Par rapport aux autres cellules dendritiques, les cellules de Langerhans sont produites par les cellules précurseurs qui résident dans le sac vitellin ou le foie fœtal.

Les différents sous-types de cellules dendritiques (par exemple les cellules de Langerhans, les DC plasmacytoïdes, les DC interdigitantes et les DC myéloïdes) ont non seulement des origines différentes, mais aussi des récepteurs différents et des fonctions variables.

En raison de leur nature hétérogène en ce qui concerne le phénotype, la localisation dans le corps, ainsi que leurs fonctions immunologiques respectives, elles sont bien capables de stimuler des réponses immunitaires appropriées lorsqu’elles sont exposées à différents types d’agents pathogènes envahissants.

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC)

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont un sous-ensemble de cellules dendritiques qui libèrent des interférons de type I en présence d’agents pathogènes viraux et bactériens. Ceci étant l’une de leurs principales caractéristiques, elles ont été décrites comme des cellules productrices d’interféron de type I professionnel dans certains ouvrages.

Par la production de cytokines et leur rôle dans la présentation de l’Ag, les cellules dendritiques plasmacytoïdes relient le système immunitaire inné et adaptatif faisant des contributeurs importants au système immunitaire dans son ensemble.

Comme les cellules dendritiques classiques/conventionnelles, les cellules dendritiques plasmacytoïdes proviennent des cellules souches hématopoïétiques situées dans la moelle osseuse et constituent environ 0,05 % du total des cellules mononucléaires du sang périphérique.

En ce qui concerne la morphologie, elles sont de taille moyenne avec un diamètre moyen entre celui des lymphocytes et des monocytes. Ils contiennent un noyau arrondi/ovoïde qui peut apparaître légèrement échancré lorsqu’il est observé au microscope.

Certaines des autres caractéristiques cellulaires des cellules dendritiques plasmacytoïdes comprennent :

• Chromatine réticulaire/ finement dispersée
• Cytoplasme éosinophile
• Nucléoles peu visibles

Production d’IFN-1

Alors qu’un certain nombre d’autres cellules sont capables de produire de l’interféron de type I, c’est l’adaptation moléculaire unique des cellules dendritiques plasmacytoïdes qui leur a valu le terme de  » cellules productrices d’interféron de type I professionnel « . Grâce à cette propriété unique, elles sont bien adaptées pour détecter les acides nucléiques étrangers et par conséquent produire de grandes quantités de l’interféron.

Pour cette raison, dans l’organisme, les cellules dendritiques plasmacytoïdes servent à reconnaître divers motifs moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) (par exemple l’ARN simple brin viral, les séquences d’ADN nucléotidique CpG des bactéries, les peptidoglycanes et les lipopolysaccharides, etc.), ce qui les stimule pour sécréter et libérer des signaux tels que l’interleukine-6 et les interférons de type I en réponse à l’infection.

Ici, la présence de l’agent pathogène stimule la voie TLR8-MyD88-IRF7 qui stimule à son tour la production d’interféron de type I par les cellules dendritiques plasmacytoïdes.

* La transcription de l’interféron de type I est régulée par un certain nombre de facteurs de régulation de l’interféron tels que IRF- 3 et 7 ainsi que le facteur de transcription NF-kB.

* Les pDC peuvent produire des interférons de type I entre 100 et 1000 fois plus que les autres cellules sanguines.

Une fois que les protéines (interférons de type I) sont libérées, elles activent directement diverses activités de l’immunité innée et adaptative en réponse à l’agent pathogène envahissant.

Les IFN- α et β activent hey activités cytotoxiques et phagocytaires des macrophages, la capacité des cellules dendritiques classiques à présenter des antigènes, la production de cytokines pro-inflammatoires et de TNF-α, etc.

Par le biais de ces mécanismes, les systèmes immunitaires inné et adaptatif sont activés pour répondre à des agents pathogènes envahissants donnés et les détruire efficacement.

Parmi les autres fonctions des interférons de type I dans le système immunitaire, citons :

– Réguler à la hausse la production d’IFN-y par les cellules tueuses naturelles et les cellules T. Ici, les IFN-y, qui ont des propriétés antivirales agissent contre les pathogènes viraux

– Inhiber la réplication des virus ainsi que la prolifération bactérienne dans l’organisme

En se liant aux récepteurs IFN-α et IFN-β situés à la surface des pDC, l’IFN-1 stimule également une réponse autocrine à rétroaction positive.

A part l’interféron de type I, les cellules dendritiques plasmacytoïdes produisent également de l’interleukine 6 et du facteur de nécrose tumorale-α qui non seulement activent les cellules dendritiques classiques, mais activent également la différenciation des cellules B en cellules productrices d’anticorps.

En activant les marqueurs situés sur les cellules T, il a également été démontré que les interférons de type I favorisent la réponse antitumorale à long terme pour contrer le développement des cellules tumorales.

Propriétés tolérogènes – Il a été démontré que les pDC présentent des propriétés tolérogènes de plusieurs manières. Par exemple, alors que les pDC thymiques favorisent les Treg (cellules T régulatrices), celles situées dans le foie et les voies respiratoires contrôlent la tolérance orale et muqueuse.

En tant que cellules présentatrices d’antigènes

Bien que ce ne soit pas leur fonction première, il a également été démontré que les pDC agissent comme des cellules présentatrices d’antigènes. À la suite d’une inflammation, un grand nombre de ces cellules sont recrutées dans le tissu infecté/inflammé, dans les ganglions lymphatiques de drainage ainsi que dans les ganglions lymphatiques où se trouvent les cellules T.

Là, les pDC activent les cellules T en se fixant sur les antigènes, en les traitant et en les présentant grâce aux molécules MHCI et MHCII. En tant que cellules immatures, les pDC ne sont pas en mesure de favoriser efficacement la prolifération des cellules T. Selon un certain nombre d’études, il a également été démontré qu’elles suppriment les cellules T régulatrices.

* Ici, il convient de noter que la capacité de présentation de l’antigène des pDC n’a été démontrée qu’in vitro. Pour cette raison, d’autres études sont nécessaires pour déterminer sans aucun doute si cela se produit in vivo.

Le VIH et les maladies auto-immunes chez l’être humain

Par exemple, alors qu’ils sont impliqués dans la réduction de la propagation virale au cours des premiers stades de l’infection par le VIH, il a été démontré que la production continue d’IFN au cours des stades ultérieurs de la réplication virale favorise l’hyperactivation des cellules T polyclonales et la déplétion consécutive de ces cellules (pDC).

Dans le cas des infections par le VIH, il a été suggéré que le rôle des pDCs passe de protecteur à pathogène. Par exemple, alors qu’elles participent à la réduction de la propagation virale pendant les premiers stades de l’infection par le VIH, il a été démontré que la production continue d’IFN pendant les stades ultérieurs de la réplication virale favorise l’hyperactivation des cellules T polyclonales et la déplétion consécutive de ces cellules (pDC).

A mesure que l’infection se poursuit, les pDC perdent progressivement leur fonctionnalité et s’épuisent, ce qui contribue directement à l’immunodéficience. En plus de contribuer à l’immunodéficience, les pDC ont également été associées à des maladies auto-immunes chez l’homme.

Dans le cas de telles maladies comme le psoriasis et le lupus érythémateux systémique, il a été démontré que le niveau élevé d’IFN produit par les cellules pDCs contribuait à l’auto-immunité.

Les cellules dendritiques conventionnelles (cDCs)

Aussi appelées cellules dendritiques classiques (ou cellules dendritiques myéloïdes), les cellules dendritiques conventionnelles sont tous les différents types de cellules dendritiques autres que les cellules dendritiques plasmacytoïdes. Parce qu’elles résident dans les tissus, les cellules dendritiques conventionnelles sont bien placées pour identifier divers antigènes exogènes et endogènes et activer les réponses immunologiques appropriées.

Comme certaines des autres cellules du système immunitaire, les cellules dendritiques classiques/conventionnelles ont une durée de vie courte. Cependant, elles sont régulièrement renouvelées par des précurseurs de cellules dendritiques classiques qui circulent dans le sang. Actuellement, les cellules dendritiques classiques sont divisées en deux catégories principales. Il s’agit des cellules dendritiques immatures et des cellules dendritiques matures.

Dans l’organisme, on trouve des cellules dendritiques immatures (qui se différencient des monocytes) dans les tissus périphériques. Là, elles engloutissent différents types de pathogènes/antigènes par un processus connu sous le nom de phagocytose non sélective médiée par l’actine.

Une fois ingérés, les antigènes/pathogènes sont ensuite décomposés, ce qui permet aux cellules dendritiques (cellules dendritiques immatures) de traiter leur matériel antigénique et de les présenter.

* Le matériel antigénique doit être couplé/attaché aux molécules du complexe majeur d’histocompatibilité pour être présenté à la surface cellulaire.

La maturation des cellules dendritiques, en revanche, est activée par les PAMPs (motifs moléculaires associés aux agents pathogènes). Grâce à des récepteurs de reconnaissance des formes tels que les récepteurs TLR (toll-like receptors), les cellules dendritiques sont capables de reconnaître les PAMPs (signaux d’agents pathogènes envahissants) qui activent le processus de maturation.

Une fois matures, les cellules dendritiques migrent vers les ganglions lymphatiques où les cellules T reconnaissent l’antigène présenté à la surface des cellules dendritiques matures.

Par cette interaction, les cellules T naïves sont également activées pour produire des cellules T auxiliaires ou des cellules T cytotoxiques qui migrent vers le site de l’infection pour détruire l’agent pathogène envahissant.

* En l’absence d’inflammation et de co-stimulation, la présentation de l’antigène aux DC immatures ne stimule pas de réponse immunitaire.

* Par rapport aux cellules dendritiques matures, les cellules dendritiques immatures ne peuvent pas activer directement la prolifération des cellules T. Cela est dû en grande partie au fait qu’elles ne produisent pas suffisamment de cytokines nécessaires pour y parvenir.

Caractéristiques des cellules dendritiques matures et immatures

Sur la base d’études microscopiques, un certain nombre de différences morphologiques ont été identifiées entre les cellules dendritiques matures et immatures qui contribuent aux différences dans leurs fonctions respectives.

Par rapport aux DC matures qui ont une surface rugueuse (projections similaires à celles des dendrites), les DC immatures ont une surface ronde et lisse.

En raison de ces différences, les cellules dendritiques matures, grâce aux extensions de leur surface, sont bien adaptées pour se déplacer d’un site à l’autre. Cette caractéristique leur permet de migrer et d’activer les cellules T naïves. Les cellules immatures sont bien adaptées à la phagocytose, un processus qui leur permet de traiter le matériel antigénique.

A part la différence de morphologie, il existe également des différences dans les types de molécules produites. Comme les cellules dendritiques immatures produisent de faibles niveaux de molécules costimulatrices (par exemple CD83) ainsi que des quantités limitées de cytokines immunostimulatrices, elles sont incapables d’activer directement les cellules T naïves.

En revanche, comme les cellules matures sont capables de produire des quantités suffisantes de ces molécules, elles sont en mesure d’activer les cellules T naïves.

* Alors qu’il s’était avéré difficile de décrire différents phénotypes de cellules dendritiques classiques sur la base de leurs marqueurs de surface, des études récentes ont trouvé que Zbtb46, un antigène spécifique des cDC, était plus fiable pour cela. En effet, ce gène est exprimé dans les cDC des êtres humains et des murins, ainsi que dans leurs progéniteurs.

Les cellules dendritiques dans la peau

En tant que membres de la famille dendritique, les cellules de Langerhans contribuent aux réponses innées et adaptatives. Dans la peau, elles sont situées dans l’épiderme où elles forment un réseau dense. Cela leur permet d’interagir efficacement avec les micro-organismes envahisseurs de l’environnement extérieur.

Dans des circonstances normales, les cellules de Langerhans activent les cellules T régulatrices situées dans la peau inhibant ainsi les actions des cellules T. En cas d’infection, elles stimulent les réponses antimicrobiennes innées ainsi qu’une réponse adaptative en activant des composants des cellules T.

Cellules dendritiques dérivées de monocytes

Alors que les cellules dendritiques dérivées de monocytes n’étaient pas considérées comme des cellules dendritiques par certains, elles ont été acceptées, comme les pDC, comme un sous-ensemble de cellules dendritiques (cellules dendritiques non classiques).

S’appuyant sur les résultats d’un certain nombre d’études antérieures, les chercheurs ont conclu que pour les cellules dendritiques présentes dans les organes lymphoïdes et les surfaces muqueuses, la différenciation n’avait pas lieu dans la moelle osseuse. L’une des plus grandes preuves de cela était le fait que les sous-populations de ces cellules dendritiques ne pouvaient pas être trouvées dans la moelle osseuse.

Selon les résultats, il était évident que les précurseurs de ces populations étaient présents dans le sang. A l’appui, de nouvelles études ont révélé qu’en cas d’infection, les monocytes peuvent se différencier en cellules dendritiques. Pour cette raison, les cellules dendritiques dérivées des monocytes sont également appelées cellules dendritiques inflammatoires (CD inflammatoires).

Typiquement, les monocytes se différencient en macrophages capables d’ingérer et d’éliminer les cellules mortes, les matières étrangères et les micro-organismes envahisseurs, etc. Dans des circonstances particulières, sous l’influence du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) lors d’une infection, les monocytes peuvent se différencier en cellules dendritiques.

* Dans le sang et la moelle osseuse, les monocytes sont environ 20 fois plus nombreux que les cellules dendritiques.

Fonctions des cellules dendritiques dérivées des monocytes

Avant de se différencier en cellules dendritiques, les monocytes sont d’abord recrutés sur le site de l’infection par des protéines appelées protéines chimioattractantes monocytaires (MCP). Grâce à des récepteurs cognitifs (CCR2) situés à leur surface, les monocytes détectent les MCP et migrent vers le site de l’infection où ils se différencient pour former des cellules dendritiques.

À ce titre, ils agissent comme précurseurs des cellules dendritiques présentatrices d’antigènes en cas d’inflammation. Une fois qu’ils se différencient en cellules dendritiques, les monocytes sont capables de présenter des antigènes à la fois aux cellules T naïves et aux cellules T à mémoire pour une réponse immunitaire.

* D’un point de vue phénotypique, il n’est pas facile de différencier les cellules dendritiques dérivées de monocytes (moDC) des cellules dendritiques conventionnelles (cDC) étant donné que leurs profils d’expression de MHCII, CDIIb et CB11c sont similaires. Cependant, comme les cellules dendritiques dérivées des monocytes expriment le CD64, cela aide à les discerner des cellules dendritiques classiques.

Applications des cellules dendritiques en immunologie

Comme mentionné précédemment, les cellules dendritiques sont les cellules présentatrices d’antigènes les plus puissantes. En raison de cette propriété, elles sont capables d’activer à la fois les réponses immunitaires innées et adaptatives.

A part leur capacité à traiter et à présenter les antigènes aux cellules T (à l’activation des cellules T naïves), il a également été démontré que les cellules dendritiques expriment diverses molécules qui soit activent certaines cellules du système immunitaire, soit inhibent/limitent ces réponses.

En raison de ces propriétés, les cellules dendritiques font partie des cellules les plus importantes du système immunitaire, agissant comme un pont entre les réponses immunitaires innées et adaptatives.

En raison de ces propriétés bénéfiques et des avancées de la recherche médicale, les chercheurs ont pu développer des vaccins à base de cellules dendritiques (DC) pour tenter de traiter un certain nombre de maladies. Les immunothérapies qui ont été développées pour essayer de traiter le cancer en sont un bon exemple.

Compte tenu du fait que les cellules dendritiques sont capables d’activer des réponses immunitaires, ces formes de traitement visent à activer des cellules immunitaires spécifiques pour cibler et détruire les cellules cancéreuses. En utilisant l’IFN-α pégylé, par exemple, l’objectif principal est d’influencer les cellules immunitaires spécifiques de la tumeur pour détruire les cellules malignes.

En dehors des immunothérapies visant à traiter des maladies comme le cancer, les traitements à base de DC sont également utilisés pour favoriser la tolérance immunitaire des allogreffes. Les traitements à base de cellules dendritiques tolérogènes sont utilisés pour maintenir la tolérance immunitaire et ainsi prévenir le rejet des tissus.

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