if(typeof __ez_fad_position != 'undefined'){__ez_fad_position(’div-gpt-ad-microscopemaster_com-box-2-0′)};Komórki dendrytyczne – definicja, wytwarzanie, funkcja i immunologia

W organizmach ludzi i innych zwierząt zidentyfikowano wiele różnych komórek dendrytycznych, które sklasyfikowano w następujących kategoriach:

• Konwencjonalne komórki dendrytyczne (cDCs)
• Plazmacytoidalne komórki dendrytyczne (pDCs)
• Komórki dendrytyczne pochodzące z monocytów – (ang. monocyte-derived dendritic cells). Często wykorzystywane w immunoterapii nowotworów

* Nazwa komórki dendrytyczne wynika z faktu, że komórki te mają długie rozgałęzienia/wydłużenia przypominające dendryty (przedłużenia komórek nerwowych).

Produkcja komórek dendrytycznych

Według badań, których celem była obserwacja produkcji komórek dendrytycznych u myszy, naukowcy zauważyli, że z wyjątkiem komórek Langerhansa (rodzaj komórek dendrytycznych powszechnie występujących w warstwach naskórka i różnych nabłonkach) komórki dendrytyczne pochodzą z prekursorów (prekursorów komórek monocytowo-dendrytycznych) znajdujących się w szpiku kostnym.

Komórki te, znane również jako prekursory komórek makrofagowo-dendrytycznych, dzielą się, tworząc wspólne progenitory monocytów, jak również wspólne progenitory komórek dendrytycznych (cDPs), przy czym wspólne progenitory dendrytyczne dają ostatecznie początek komórkom przeddendrytycznym i plazmacytoidalnym komórkom dendrytycznym.

Komórki te z kolei migrują do tkanek limfoidalnych (jak również nielimfoidalnych), gdzie różnicują się i wytwarzają podzbiory klasycznych komórek dendrytycznych.

W przypadku człowieka wykazano, że hematopoetyczne komórki macierzyste znajdujące się w szpiku kostnym najpierw różnicują się w progenitory wielojądrzaste i komórki progenitorowe granulocytów-makrofagów, zanim dadzą początek ludzkiemu odpowiednikowi progenitorów komórek makrofagowo-dendrytycznych (lub wspólnych progenitorów komórek dendrytycznych).

Z kolei progenitor MDP-podobny (lub progenitor CDP-podobny) różnicuje się, tworząc plazmacytoidalną komórkę dendrytyczną i komórki przeddendrytyczne, które ostatecznie dają początek odpowiednio plazmacytoidalnym komórkom dendrytycznym i klasycznym komórkom dendrytycznym.

Producenci MDP lub CDP-podobni wytwarzają również wspólny progenitor monocytów, który różnicuje się, tworząc monocyty, które ostatecznie dają początek zapalnym komórkom dendrytycznym pochodzącym z monocytów.

* W porównaniu z innymi komórkami dendrytycznymi, komórki Langerhansa są wytwarzane przez komórki prekursorowe, które rezydują w woreczku żółtkowym lub wątrobie płodowej.

Różne podtypy komórek dendrytycznych (np. komórki Langerhansa, plazmocytoidalne DC, międzybłonnikowe DC i mieloidalne DC) mają nie tylko różne pochodzenie, ale także różne receptory i odmienne funkcje.

Ponieważ są one heterogenne pod względem fenotypu, umiejscowienia w organizmie, jak również odpowiednich funkcji immunologicznych, są one w stanie stymulować odpowiednie odpowiedzi immunologiczne w kontakcie z różnymi rodzajami inwazyjnych patogenów.

Plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (pDC)

Plazmocytoidalne komórki dendrytyczne są podzbiorem komórek dendrytycznych, które uwalniają interferony typu I w obecności patogenów wirusowych i bakteryjnych. Jest to jedna z ich głównych cech, dlatego w niektórych książkach opisywane są jako profesjonalne komórki produkujące interferon typu I.

Poprzez produkcję cytokin i ich rolę w prezentacji Ag, plazmacytoidalne komórki dendrytyczne łączą wrodzony i adaptacyjny układ odpornościowy, wnosząc istotny wkład do układu odpornościowego jako całości.

Podobnie jak klasyczne/konwencjonalne komórki dendrytyczne, plazmacytoidalne komórki dendrytyczne pochodzą z krwiotwórczych komórek macierzystych znajdujących się w szpiku kostnym i stanowią około 0,05 procent wszystkich komórek jednojądrzastych krwi obwodowej.

W odniesieniu do morfologii, są one średniej wielkości ze średnią średnicą pomiędzy limfocytami i monocytami. Zawierają zaokrąglone/owalne jądro, które pod mikroskopem może wydawać się lekko wgłębione.

Kilka innych cech komórkowych plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych obejmuje:

• Retonowa/drobno rozproszona chromatyna
• Eozynofilowa cytoplazma
• Słabo widoczne jąderka

Wytwarzanie IFN-1

Pomimo, że szereg innych komórek jest zdolnych do wytwarzania interferonu typu I, to właśnie unikalne molekularne przystosowanie plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych sprawiło, że zostały one nazwane „profesjonalnymi komórkami produkującymi interferon typu I”. W wyniku tej unikalnej właściwości, są one dobrze przystosowane do wyczuwania obcych kwasów nukleinowych i w konsekwencji do produkcji dużych ilości interferonu.

Z tego powodu w organizmie plazmacytoidalne komórki dendrytyczne służą do rozpoznawania różnych wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMP) (np. wirusowe jednoniciowe RNA, sekwencje DNA nukleotydów CpG bakterii, peptydoglikany, lipopolisacharydy itp.), co stymuluje je do wydzielania i uwalniania takich sygnałów jak interleukina-6 i interferony typu I w odpowiedzi na infekcję.

W tym przypadku obecność patogenu stymuluje szlak TLR8-MyD88-IRF7, który z kolei pobudza produkcję interferonu typu I przez plazmacytoidalne komórki dendrytyczne.

* Transkrypcja interferonu typu I jest regulowana przez szereg czynników regulujących interferon, takich jak IRF- 3 i 7 oraz czynnik transkrypcyjny NF-kB.

* PDC mogą produkować interferony typu I od 100 do 1000 razy częściej niż inne komórki krwi.

Po uwolnieniu białek (interferonów typu I), bezpośrednio aktywują one różne działania zarówno wrodzonej, jak i adaptacyjnej odporności w odpowiedzi na inwazyjny patogen.

IFN- α i β aktywują aktywność cytotoksyczną i fagocytarną makrofagów, zdolność klasycznych komórek dendrytycznych do prezentacji antygenów, produkcję cytokin prozapalnych, TNF-α, itd.

Poprzez te mechanizmy zarówno wrodzony, jak i adaptacyjny układ odpornościowy są aktywowane, aby odpowiedzieć na dane patogeny inwazyjne i skutecznie je zniszczyć.

Kilka innych funkcji interferonów typu I w układzie odpornościowym obejmuje:

– Zwiększenie produkcji IFN-y przez komórki naturalnych zabójców i limfocyty T. W tym przypadku IFN-y, które mają właściwości przeciwwirusowe, działają przeciwko patogenom wirusowym

– Hamują replikację wirusów, jak również proliferację bakterii w organizmie

Poprzez wiązanie się z receptorami IFN-α i IFN-β znajdującymi się na powierzchni pDC, IFN-1 stymuluje również odpowiedź autokrynną z dodatnim sprzężeniem zwrotnym.

Oprócz interferonu typu I, plazmacytoidalne komórki dendrytyczne produkują również interleukinę 6 i czynnik martwicy nowotworów-α, które nie tylko aktywują klasyczne komórki dendrytyczne, ale również aktywują różnicowanie komórek B do komórek produkujących przeciwciała.

Poprzez aktywację markerów znajdujących się na komórkach T, interferony typu I promują również długotrwałą odpowiedź przeciwnowotworową, przeciwdziałając rozwojowi komórek nowotworowych.

Właściwości tolerogenne – wykazano, że pDC wykazują właściwości tolerogenne na wiele sposobów. Przykładowo, podczas gdy grasicze pDC promują limfocyty Treg (regulatory T cells), te zlokalizowane w wątrobie i drogach oddechowych kontrolują tolerancję jamy ustnej i błon śluzowych.

Jako komórki prezentujące antygen

Chociaż nie jest to ich podstawowa funkcja, wykazano, że pDC działają również jako komórki prezentujące antygen. W następstwie zapalenia, duża liczba tych komórek jest rekrutowana do zainfekowanej/zapalnie zmienionej tkanki, drenujących węzłów chłonnych, jak również węzłów chłonnych, w których znajdują się limfocyty T.

Tutaj, pDC aktywują limfocyty T poprzez przyłączanie się, przetwarzanie i prezentowanie antygenów przy użyciu cząsteczek MHCI i MHCII. Jako komórki niedojrzałe, pDC nie są w stanie skutecznie promować proliferacji komórek T. Według wielu badań wykazano również, że supresują one limfocyty T regulatorowe.

* W tym miejscu warto zaznaczyć, że zdolność prezentowania antygenów przez pDC została wykazana jedynie w badaniach in vitro. Z tego powodu konieczne są dalsze badania, aby bezsprzecznie stwierdzić, czy ma to miejsce in vivo.

HIV and Autoimmune Diseases in Human Beings

Na przykład, podczas gdy są one zaangażowane w ograniczenie rozprzestrzeniania się wirusa we wczesnych etapach infekcji HIV, wykazano, że kontynuacja produkcji IFN podczas późniejszych etapów replikacji wirusa promuje hiperaktywację poliklonalnych komórek T i w konsekwencji uszczuplenie tych komórek (pDCs).

W przypadku zakażeń HIV sugeruje się, że rola pDC zmienia się z ochronnej na patogenną. Na przykład, podczas gdy biorą one udział w ograniczaniu rozprzestrzeniania się wirusa we wczesnych stadiach zakażenia HIV, kontynuacja produkcji IFN w późniejszych stadiach replikacji wirusa promuje hiperaktywację poliklonalnych limfocytów T i w konsekwencji deplecję tych komórek (pDC).

W miarę trwania infekcji pDC stopniowo tracą swoją funkcjonalność i ulegają zubożeniu, co bezpośrednio przyczynia się do niedoboru odporności. Poza przyczynianiem się do niedoboru odporności, pDCs były również związane z chorobami autoimmunologicznymi u ludzi.

W przypadku takich chorób jak łuszczyca i toczeń rumieniowaty układowy, wykazano, że wysoki poziom IFN produkowanego przez komórki pDCs przyczynia się do autoimmunizacji.

Komórki dendrytyczne konwencjonalne (cDCs)

Znane również jako klasyczne komórki dendrytyczne (lub mieloidalne komórki dendrytyczne), konwencjonalne komórki dendrytyczne to wszystkie różne typy komórek dendrytycznych inne niż plazmacytoidalne komórki dendrytyczne. Ponieważ rezydują w tkankach, konwencjonalne komórki dendrytyczne są dobrze przygotowane do identyfikacji różnych egzogennych i endogennych antygenów i aktywacji odpowiednich odpowiedzi immunologicznych.

Jak niektóre z innych komórek układu odpornościowego, klasyczne/konwencjonalne komórki dendrytyczne są krótkotrwałe. Są one jednak regularnie uzupełniane przez prekursory klasycznych komórek dendrytycznych, które krążą we krwi. Obecnie konwencjonalne komórki dendrytyczne dzieli się na dwie główne kategorie. Należą do nich niedojrzałe i dojrzałe komórki dendrytyczne.

W organizmie niedojrzałe komórki dendrytyczne (które różnicują się z monocytów) można znaleźć w tkankach obwodowych. Tutaj pobierają one różne rodzaje patogenów/antygenów w procesie znanym jako nieselektywna fagocytoza wspomagana przez aktynę.

Po połknięciu antygeny/patogeny są następnie rozkładane, co pozwala komórkom dendrytycznym (niedojrzałym komórkom dendrytycznym) na przetworzenie materiału antygenowego i jego prezentację.

* Materiał antygenowy musi być sprzężony/przyłączony do cząsteczek głównego kompleksu zgodności tkankowej, aby mógł być prezentowany na powierzchni komórki.

Dojrzewanie komórek dendrytycznych jest natomiast aktywowane przez PAMP (pathogen-associated molecular patterns). Za pomocą receptorów rozpoznawania wzorców, takich jak receptory toll-podobne (TLR), komórki dendrytyczne są w stanie rozpoznać PAMP (sygnały inwazji patogenów), które aktywują proces dojrzewania.

Po osiągnięciu dojrzałości komórki dendrytyczne migrują do węzłów chłonnych, gdzie limfocyty T rozpoznają antygen prezentowany na powierzchni dojrzałych komórek dendrytycznych.

Dzięki tej interakcji naiwne limfocyty T są również aktywowane do produkcji limfocytów T pomocniczych lub cytotoksycznych, które migrują do miejsca zakażenia w celu zniszczenia inwazyjnego patogenu.

* Przy braku stanu zapalnego i współstymulacji prezentacja antygenu niedojrzałym DC nie stymuluje odpowiedzi immunologicznej.

* W porównaniu z dojrzałymi komórkami dendrytycznymi, niedojrzałe komórki dendrytyczne nie mogą bezpośrednio aktywować proliferacji limfocytów T. Wynika to w dużej mierze z faktu, że nie produkują one wystarczającej ilości cytokin niezbędnych do osiągnięcia tego celu.

Charakterystyka dojrzałych i niedojrzałych komórek dendrytycznych

Na podstawie badań mikroskopowych zidentyfikowano szereg różnic morfologicznych pomiędzy dojrzałymi i niedojrzałymi komórkami dendrytycznymi, które przyczyniają się do różnic w ich funkcjach.

W porównaniu z dojrzałymi DC, które mają szorstką powierzchnię (projekcje podobne do tych w dendrytach), niedojrzałe DC mają okrągłą i gładką powierzchnię.

Dzięki tym różnicom, dojrzałe komórki dendrytyczne, wykorzystując wypustki na swojej powierzchni, są dobrze przystosowane do przemieszczania się z jednego miejsca na drugie. Ta cecha pozwala im migrować i aktywować naiwne limfocyty T. Niedojrzałe komórki są dobrze przystosowane do fagocytozy, czyli procesu, który umożliwia im przetwarzanie materiału antygenowego.

Oprócz różnic w morfologii, istnieją również różnice w typach produkowanych cząsteczek. Ponieważ niedojrzałe komórki dendrytyczne wytwarzają niski poziom cząsteczek ko-stymulujących (np. CD83), jak również ograniczoną ilość cytokin immunostymulujących, nie są w stanie bezpośrednio aktywować naiwnych limfocytów T.

Jednakże, ponieważ dojrzałe komórki są zdolne do wytwarzania wystarczającej ilości tych cząsteczek, są w stanie aktywować naiwne limfocyty T.

* Podczas gdy opisanie różnych fenotypów klasycznych komórek dendrytycznych na podstawie ich markerów powierzchniowych okazało się wyzwaniem, ostatnie badania wykazały, że Zbtb46, antygen specyficzny dla cDC, jest bardziej wiarygodny w tym zakresie. Wynika to z faktu, że gen ten ulega ekspresji w cDC zarówno u myszy, jak i u ludzi, a także w ich progenitorach.

Komórki dendrytyczne w skórze

Komórki Langerhansa, jako członkowie rodziny dendrytycznej, biorą udział zarówno we wrodzonej, jak i adaptacyjnej odpowiedzi. W skórze znajdują się one w naskórku, gdzie tworzą gęstą sieć. Pozwala im to na efektywne oddziaływanie z drobnoustrojami inwazyjnymi pochodzącymi ze środowiska zewnętrznego.

W normalnych warunkach komórki Langerhansa aktywują znajdujące się w skórze limfocyty T regulatorowe, hamując w ten sposób aktywność limfocytów T. W przypadku infekcji komórki Langerhansa aktywują komórki T regulatorowe. W przypadku infekcji stymulują one wrodzoną odpowiedź przeciwdrobnoustrojową, jak również odpowiedź adaptacyjną poprzez aktywację składników komórek T.

Komórki dendrytyczne wywodzące się z monocytów

Komórki dendrytyczne wywodzące się z monocytów przez niektórych nie były uważane za komórki dendrytyczne, ale podobnie jak pDC zostały uznane za podgrupę komórek dendrytycznych (nieklasyczne komórki dendrytyczne).

Na podstawie wyników wielu wcześniejszych badań naukowcy doszli do wniosku, że w przypadku komórek dendrytycznych występujących w narządach limfoidalnych i na powierzchniach błon śluzowych, różnicowanie nie zachodzi w szpiku kostnym. Jednym z największych dowodów na to był fakt, że subpopulacje tych komórek dendrytycznych nie mogły być znalezione w szpiku kostnym.

Zgodnie z wynikami badań, było oczywiste, że prekursory tych populacji były obecne we krwi. Nowe badania wykazały, że w przypadku infekcji monocyty mogą różnicować się w komórki dendrytyczne. Z tego powodu, komórki dendrytyczne pochodzące z monocytów są również określane jako zapalne komórki dendrytyczne (inflammatory DCs).

Typowo, monocyty różnicują się w makrofagi zdolne do połykania i eliminowania martwych komórek, obcego materiału, inwazyjnych mikroorganizmów itp. W szczególnych okolicznościach, pod wpływem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów-makrofagów (GM-CSF) podczas infekcji, monocyty mogą różnicować się w komórki dendrytyczne.

* We krwi i szpiku kostnym monocytów jest około 20 razy więcej niż komórek dendrytycznych.

Funkcje komórek dendrytycznych pochodzących z monocytów

Przed różnicowaniem się w komórki dendrytyczne, monocyty są najpierw rekrutowane do miejsca zakażenia przez białka znane jako białka chemoatrakcyjne monocytów (MCP). Wykorzystując receptory kognatyczne (CCR2) znajdujące się na ich powierzchni, monocyty wykrywają MCP i migrują do miejsca infekcji, gdzie różnicują się w komórki dendrytyczne.

Jako takie, działają one jako prekursorzy prezentujących antygen komórek dendrytycznych w przypadku zapalenia. Po zróżnicowaniu się w komórki dendrytyczne monocyty są w stanie prezentować antygeny zarówno naiwnym limfocytom T, jak i limfocytom T pamięci w celu uzyskania odpowiedzi immunologicznej.

* Fenotypowo, nie jest łatwo odróżnić komórki dendrytyczne pochodzące z monocytów (moDC) od konwencjonalnych komórek dendrytycznych (cDC), ponieważ ich wzorce ekspresji MHCII, CDIIb i CB11c są podobne. Jednakże, ponieważ komórki dendrytyczne pochodzące z monocytów wykazują ekspresję CD64, pomaga to odróżnić je od klasycznych komórek dendrytycznych.

Zastosowania komórek dendrytycznych w immunologii

Jak wcześniej wspomniano, komórki dendrytyczne są najsilniejszymi komórkami prezentującymi antygen. Ze względu na tę właściwość są w stanie aktywować zarówno wrodzoną, jak i adaptacyjną odpowiedź immunologiczną.

Oprócz zdolności do przetwarzania i prezentowania antygenów komórkom T (do aktywacji naiwnych komórek T), wykazano, że komórki dendrytyczne wykazują również ekspresję różnych cząsteczek, które albo aktywują niektóre komórki układu odpornościowego, albo hamują/ograniczają takie odpowiedzi.

Dzięki tym właściwościom, komórki dendrytyczne są jednymi z najważniejszych komórek układu odpornościowego, działającymi jako pomost pomiędzy wrodzoną i adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną.

Dzięki korzystnym właściwościom i postępowi w badaniach medycznych, naukowcy byli w stanie opracować szczepionki oparte na komórkach dendrytycznych (DC-based), aby spróbować leczyć wiele chorób. Dobrym tego przykładem są immunoterapie, które zostały opracowane w celu leczenia raka.

Zważywszy, że komórki dendrytyczne są w stanie aktywować reakcje immunologiczne, te formy leczenia mają na celu aktywację specyficznych komórek odpornościowych w celu namierzenia i zniszczenia komórek rakowych. Stosując na przykład pegylowany IFN-α, głównym celem jest wpłynięcie na komórki odpornościowe specyficzne dla guza w celu zniszczenia komórek złośliwych.

Oprócz immunoterapii ukierunkowanych na leczenie takich chorób jak nowotwory, terapie oparte na DC są również wykorzystywane do promowania tolerancji immunologicznej alloprzeszczepów. Terapie oparte na tolerogennych komórkach dendrytycznych są stosowane w celu utrzymania tolerancji immunologicznej, a tym samym zapobiegania odrzuceniu tkanki.

Zobacz także: Strona główna White Blood Cells, Agranulocyty i Mast Cells

Powrót do nauki o immunologii

Powrót z Dendritic Cells do domu MicroscopeMaster

Cindy Audiger et al. (2018). The importance of dendritic cells in maintaining immune tolerance. ncbi.

Ghada Mohammad Zaki Al-Ashmawy. (2018). Podsystemy komórek dendrytycznych, dojrzewanie i funkcja.

Haibin Li i Bingyi Shi. (2015). Tolerogenne komórki dendrytyczne i ich zastosowanie w transplantacji

Jorge Schettini i Pinku Mukherjee. (2008). Physiological Role of Plasmacytoid Dendritic Cells and Their Potential Use in Cancer Immunity.

Leslie Guéry i Stéphanie Hugues. (2013). Tolerogenic and Activatory Plasmacytoid Dendritic Cells in Autoimmunity. ncbi.